类风湿关节炎中医证型与血浆D-二聚体水平的临床观察

·论著·

作者单位：100700 北京中医药大学东直门医院老年病科[王林(博士研究生)、杨惠民、李贞玉(博士研究生)、李璐(硕士研究生)]

类风湿关节炎中医证型与血浆D-二聚体水平的临床观察

王林杨惠民李贞玉李璐

【摘要】目的观察不同类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)中医证型的患者血浆D-二聚体(D-dimer, DD)水平的差异，并探讨其与血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等传统RA炎症指标的相关性。方法收集90例符合纳入标准的RA病例，采集一般资料、中医证型及DD、ESR、CRP等实验室指标，并对结果进行统计分析。结果所有入选病例中，DD水平升高者71例，占病例总数的82.2%。其中湿热夹瘀、瘀血痹阻、寒湿痹阻、湿热痹阻、阴虚夹瘀各组中DD水平均显著高于肾气虚寒及肝肾阴虚两组(P<0.01)，其余各组间两两比较无统计学差异(P>0.05)。RA患者DD水平与ESR(r=0.573，P<0.01)、CRP(r=0.577，P<0.01)均呈显著正相关。结论(1) RA患者体内DD高于正常水平，且湿热痹阻、瘀血痹阻、寒湿痹阻、湿热夹瘀、阴虚夹瘀型患者DD水平明显高于肾气虚寒、肝肾阴虚型患者，提示RA患者体内凝血/纤溶系统异常与中医学“湿、热、瘀”等实邪有关。(2) RA患者DD水平与ESR、CRP均呈显著正相关性，DD可能成为新的RA活动期检测指标。

【关键词】类风湿关节炎； 中医证型； D-二聚体； 炎症指标

基金项目：北京中医药大学自主选题(2013-JYB22-XS-138)

作者简介：王林(1986- )，2012级在读博士研究生。研究方向：中医风湿病。E-mail: 15001198411@163.com

通讯作者：杨惠民(1957- )，硕士，博士生导师，教授，主任医师。研究方向：中医老年病。E-mail: yanghuimin012005@163.com

【中图分类号】R593.22

收稿日期：(2014-05-07)

Clinical observation of relationship between traditional Chinese medidcine syndromes of rheumatoid arthritis and the level of serum D-dimerWANGLin,YANGHui-min,LIZhen-yu,etal.DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China

Correspondingauthor:YANGHui-min,E-mail:yanghuimin012005@163.com

Abstract【】ObjectiveThe study aims to observe the levels of serum D-Dimer (DD)of patients with different traditional Chinese medicine (TCM) syndromes of rheumatoid arthritis(RA), and explore correlations among DD, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) and other traditional Inflammatory Markers of RA. Methods90 RA cases meeting the criteria were collected, of which the epidemiological information, TCM syndromes, level of serum DD, ESR and CRP were analyzed by statistics. Results The level of DD increased in 71 cases, accounted for 82.2% of the total. Among them, levels of DD in groups of damp-heat and blood stasis, static blood blocking collaterals, damp-cold stagnation, damp-heat stagnation and yin deficiency and blood stasis were significantly higher than groups of yang deficiency cold of kidney qi and liver-kidney-yin deficiency (P<0.01). The serum DD level of RA patients was significantly and positively correlated with both ESR(r=0.573, P<0.01) and CRP(r=0.577, P<0.01). Conclusions (1) The level of serum DD in patients with RA were above normal level. Patients of damp-heat and blood stasis group, static blood blocking collaterals group,damp-cold stagnation group, damp-heat stagnation and yin deficiency and blood stasis group were shown a much higher level of DD than yang deficiency cold of kidney qi group and liver-kidney-yin deficiency group, which revealed that the abnormal changes of coagulation and fibrinolysis system of RA patients might be related to the pathogenic excess like damp, heat, blood stasis of TCM syndromes. (2) The serum DD level of RA patients was positively correlated to both ESR and CPR, which could be a new test index of RA.

【Key words】Rheumatoid arthritis; The TCM syndromes; D-dimer; Inflammatory index

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种常见的致残性疾病，以缓慢进展加重的多关节病变为主要表现。现代医家多认为其应属中医学“尫痹”范畴，发病以风、寒、湿、痰、瘀兼杂致病者居多。RA发病早期以关节晨僵、肿胀、疼痛为主，如不合理治疗，可较快出现关节畸形，最终导致关节功能丧失。除滑膜炎外，血管炎亦是其主要病理表现之一，RA患者的血液多呈高凝状态，提示体内存在凝血/纤溶异常。故深入研究凝血/纤溶系统异常在RA发生、发展过程中的病理作用，对于早期诊断及治疗RA、防治RA并发症均具有重要意义。

D-二聚体(D-dimer, DD)是凝血过程中产生的交联纤维蛋白降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物，其水平的增高反映继发性纤溶功能亢进。近年来有少量文献报道RA患者血浆DD和纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product, FDP)等指标增高[1]，提示RA存在凝血/纤溶系统异常。故本研究选取特异性较高、临床检测方便的DD作为主要观察指标，初步研究RA不同中医证型之间血液高凝状态的差异，并将其与血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等目前公认的RA活动期检测指标进行相关性分析，探讨新的RA活动期检测指标，为从中医药角度治疗RA、防治RA并发症提供初步的临床依据。

1对象与方法

1.1对象

按照相应的纳入排除标准，从2013年9月至2014年3月就诊于北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院西苑医院的类风湿关节炎患者中，筛选出符合条件的患者共90例，年龄22～78岁，平均59.57岁。

1.2诊断标准

西医诊断标准：采用1987年美国风湿病学会颁布的RA诊断标准：(1) 晨僵至少1小时，持续至少6周；(2) 3个或3个以上关节肿，持续至少6周；(3) 腕、掌指关节或近端指间关节肿，持续至少6周；(4) 对称性关节肿，持续至少6周；(5) 手X线的改变；(6) 皮下结节；(7) 类风湿因子(rheumatoid factor, RF)阳性，滴定度>1∶32。(以上7条中具备4条或4条以上即可确诊RA)。

中医证型判定标准：参照2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)·中药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》[2]，分为湿热痹阻、寒湿痹阻、瘀血痹阻、肾气虚寒、肝肾阴虚5个证型。

1.3纳入标准

(1) 符合1987年类风湿关节炎西医诊断标准。(2) 年龄18～75周岁。(3) 签署知情同意书。

1.4排除标准

(1) 除外合并严重心、脑、肾等重要脏器病变，严重感染及损伤，弥散性血管内凝血等其他可造成继发纤溶亢进的疾病，或有严重的精神疾病患者。(2) 除外依从性差、不能配合完成病例资料采集者。(3) 未签署知情同意书者。

1.5研究方法

将所有入选患者采集一般资料，按照中医证型分组，并留取晨起空腹静脉血标本检测DD、RF、ESR、CRP等指标。最后对采集的数据进行统计分析。

1.6统计方法

应用SAS 9.1统计软件进行统计学处理。整体DD水平为非正态分布，故计量资料数据以中位数M(四分位距IQR)表示；多组比较采用多样本的Kruskal-Wallis H检验，检验水准α=0.05；组间两两比较采用两样本的Kruskal-Wallis H检验，检验水准α=0.05；采用spearman相关系数描述RA患者血浆DD与ESR、CRP、RF的相关性，并用t检验检验其差异性(其中P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义，P>0.05无统计学意义)。

2结果

本研究共纳入RA患者90例，其中湿热痹阻组17例；寒湿痹阻组6例；瘀血痹阻组14例；肾气虚寒组13例；肝肾阴虚组13例；此外兼夹证型两组：阴虚夹瘀组14例；湿热夹瘀组13例。各组患者性别、年龄经统计检验，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.1各组证型患者DD水平比较

90例患者中，DD水平升高者71例，占所有患者数的82.2%。各组血浆DD水平从高到低依次为湿热夹瘀组、瘀血痹阻组、寒湿痹阻组、湿热痹阻组、阴虚夹瘀组、肾气虚寒组、肝肾阴虚组，经Kruskal-Wallis H检验，组间整体差异具有显著统计学意义(χ2=36.54,P<0.01)。组间两两比较，湿热夹瘀、瘀血痹阻、寒湿痹阻、湿热痹阻、阴虚夹瘀各组中DD水平均显著高于肾气虚寒及肝肾阴虚两组(P<0.01)，其余各组间两两比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1　不同中医证型RA患者血浆DD水平比较M(IQR)

2.2RA患者血浆DD与炎症指标的相关性分析

采用Spearman相关系数描述90例RA患者血浆DD与ESR、CRP、RF的相关性，结果显示，RA患者DD水平与ESR(rs=0.735，P<0.01)、CRP(rs=0.704，P<0.01)均有相关性，且呈显著正相关。DD水平与RF亦成正相关，但rs值偏低(rs=0.257，P<0.05)。

3讨论

RA属于中医学“痹证”的范畴，是一种以滑膜炎和血管炎为主要病理表现的慢性自身免疫性疾病，其发病机制非常复杂。滑膜炎反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏、关节功能障碍，最终致残；血管炎病变则可累及全身各个器官，导致RA的多系统并发症。DD是交联纤维蛋白的特异而稳定的降解产物，其含量增高反映血液凝固性增高及继发性纤溶亢进，是证实血栓形成和溶解发生的一个高度敏感性指标。近来有少量文献报道RA患者血浆DD、纤维蛋白原等指标异常，提示RA 存在凝血系统异常。

本研究结果显示，90例纳入病例中，82.2%的RA，尤其是疾病活动期的患者，DD水平明显升高，进一步证实了RA发病过程中继发性纤溶亢进的存在，而疾病活动期体内DD水平的升高，提示在RA患者中，其体内DD水平的变化可能与关节炎症程度相关[3]。RA患者关节内有大量的纤维蛋白沉积，其关节局部及全身凝血-纤溶系统可能被激活纤维蛋白凝集是损伤和感染等导致的炎症反应的表现之一[4]。关节损伤造成的局部炎症反应可以促进纤维蛋白原以及凝血酶原等血浆成分渗入关节腔内,在炎症因子的介导下，凝血酶原活化，进而激活凝血反应导致纤维凝块的形成[5]。此外，患者体内免疫复合物沉积以及促炎因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-1、IL-6)等水平升高，可以激活内皮细胞，促进组织因子表达增加，从而引起凝血及纤溶系统的激活，导致RA 体内存在与血管炎有关的微血栓形成，从而引起DD水平升高[6]。而研究中发现RA患者DD水平与传统的疾病活动期指标ESR、CRP均存在显著正相关性，初步推测DD可能成为新的RA活动期检测指标。

此外本研究初步发现，DD水平增高可多见于以湿、热、瘀等实邪为主要病机特点的RA患者，而以肾虚、虚寒、阴虚等正虚为主要表现的RA患者中，DD升高则不明显。体现了中医症候具有疾病本身所决定的的特异性、阶段性、动态演变等特征，可反映疾病过程中正邪盛衰的动态变化。现代医家多认为，RA发病当以正虚为本，主要为气血、经络亏虚，肝肾不足，而疾病活动期多为湿、热、瘀等有形之实邪痹阻经络关节，故起病时多见湿热痹阻、瘀血痹阻、湿热夹瘀等证型，此时体内炎症反应明显，CRP等多种急性时相蛋白、炎症因子及免疫复合物沉积于血管及关节腔内，激活体内凝血系统产生大量的纤维蛋白，继而引发继发纤溶亢进，导致DD升高。而活动期过后，体内炎症缓解，DD及其他炎症指标逐渐下降，则多见于以肾气虚寒、肝肾阴虚等正虚表现为主的RA患者。此外，本次研究发现，瘀血痹阻型患者的DD水平较湿热痹阻、寒湿痹阻等证型相比无显著性差异，则从某种程度上反映了中医学中的“瘀”邪与现代医学中的凝血系统激活并无直接的关联。

综上，RA患者体内DD高于正常水平，且以“湿”、“热”、“瘀”邪为主的实证患者DD水平明显高于虚证患者。此外，RA患者DD水平与传统的疾病活动期炎症指标ESR、CRP均存在显著正相关性，初步推测DD可能成为新的RA活动期检测指标。

参考文献

[1]So AK, Varisaco PA, Kemkes-Matthes B, et al. Rthritis is linked to localand Systemic activation of coagulation and fibrinolysis pathways[J]. J ThrombHaemost, 2003, 1( 12):2510-2515.

[2]郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则(试行)[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2002.

[3]Zacharski LR, Brown FE, Memoli VA, et al. Pathway of coagulation activationIn situ in rheumatoid synorial tissue[J]. ClinImmunopathol, 1992, 63(2): 155-162.

[4]Bloom BJ, Alario AJ, Miller LC. Peristent elevation of fibrin D-dimerpredicts longterm outcome in systemic juvenile idiopathic arthritis[J]. J Rheumatol, 2009, 36(2): 422-426.

[5]杨春花, 黄烽. 类风湿关节炎患者滑液和血浆中尿激酶型纤溶酶原激活物及其受体测定的临床意义[J]. 中华风湿病学杂志, 2001, 5(3): 148-151.

[6]张卉, 贺蓉, 贺石林. 炎症与血栓形成[J]. 中华医学杂志, 2004, 84( 9): 784-786.

(本文编辑：黄凡)