二甲双胍对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

二甲双胍对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

邬松林郝亚荣朱刚艳张黎军

(武汉大学人民医院老年病科，湖北武汉430060)

摘要〔〕目的研究二甲双胍对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响。方法93例血糖控制不满意的2 型糖尿病(T2DM)患者随机分为二甲双胍组(500 mg，3 次/d)及吡格列酮组(15 mg，1 次/d)，疗程12个月。观察血管内皮功能的变化。结果与治疗前相比，治疗12个月后两组患者的血糖、胰岛素抵抗指数(IRI)均显著下降，空腹及餐后胰岛素水平、胰岛素功能均显著升高(均P<0.05)。治疗12个月后两组患者血糖、IRI、胰岛素水平、胰岛素功能比较，差异均无统计学意义(均P>0．05)；但治疗12个月后二甲双胍组的体质指数(BMI)低于吡格列酮组(P<0．05)。与治疗前相比，治疗12个月后两组患者的血管内皮功能均显著改善(均P<0．05)，但治疗12个月后二甲双胍组的血管内皮功能改善优于吡格列酮组(P<0.05)。结论二甲双胍与吡格列酮两种药物对T2DM患者均具有明显的降糖、改善胰岛素功能、降低胰岛素抵抗(IR)及改善血管内皮功能的作用。在降低BMI及改善血管内皮功能方面，二甲双胍优于吡格列酮。

关键词〔〕二甲双胍；2型糖尿病；血管内皮功能

中图分类号〔〕R587.1〔文献标识码〕A〔

糖尿病(DM)是一种常见的内分泌疾病，DM的各种急慢性并发症严重威胁着人类健康。其中，血管病变是DM最主要的并发症，是DM其他慢性并发症的发病基础 。DM血管病变的发病机制与血管内皮细胞损伤、血小板激活、凝血及纤溶异常有关〔1〕。其中内皮细胞损伤是DM血管病变最早期的重要表现，也是动脉硬化发展的始动因子〔2，3〕。改善血管内皮功能对DM的治疗具有重要意义，本研究观察二甲双胍对2型糖尿病(T2DM)患者血管内皮功能的影响。

1资料和方法

1.1病例本组病例为2010年9月至2012年8月经饮食、运动控制和降糖药物(未使用双胍类、噻唑烷二酮类)治疗血糖控

制不满意，即空腹血糖(FPG)>7.8 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(PBG)>10.0 mmol/L而收住我科的93例T2DM患者。所有患者均符合1999年世界卫生组织(WHO)T2DM诊断标准和分型标准，排除1 型糖尿病、肝肾疾患、感染、心功能不全、甲状腺功能异常及糖尿病酮症酸中毒的患者。男48例，女45例，年龄36～78岁〔平均(60.3±9.7)〕岁，病程1～36〔平均(6.1±15.6)〕年。

1.2分组将上述患者随机分为二甲双胍组(500 mg，3次/d)及吡格列酮组(15 mg，1次/d)。所有患者均在饮食控制和运动锻炼的基础上,加用药物治疗，疗程12个月。治疗前两组病例的年龄、性别、病程、血糖水平、体质指数(BMI)比较无统计学显著差异(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　治疗前两组病例的年龄、性别、病程、血糖水平、BMI比较( ± s)

第一作者：邬松林(1962-)，男，副教授，博士，主要从事老年医学研究。

1.3血糖、胰岛素及胰岛功能测定FPG测定、PBG测定均通过己糖激酶法测定。空腹胰岛素以及糖化血红蛋白(HbA1c)测定分别通过放免法及免疫比浊法进行测定。采用公式计算稳态模型的胰岛素抵抗指数(IRI)〔4〕。

1.4血管内皮功能的检测血浆内皮素(ET)-1水平的测定采用硝酸还原酶法，试剂盒购自北京北免东维生物技术研究所。血清一氧化氮(NO)水平的测定采用硝酸还原酶法，试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司。所有操作步骤严格按说明书进行。

1.5不良反应及肝肾功能观察观察记录药物的不良反应，治疗前及治疗后每3个月查血常规及肝肾功能1次。

2结果

2.1两组患者合并其他降糖药情况两组患者并用其他降糖药情况无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2　两组患者并用其他降糖药物情况比较 〔 n(%)〕

2.2两组患者治疗前后血糖、BMI比较12个月的疗程结束后，二甲双胍组患者BMI较治疗前显著降低(P<0.05)；吡格列酮组BMI较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)；二甲双胍组BMI较吡格列酮组显著降低(P<0.05)，二甲双胍组及吡格列酮组患者血糖均较治疗前明显降低，二甲双胍组更显著(P<0.05)。见表3。

2.3胰岛功能及IRI12个月的疗程结束后，两组患者空腹胰岛素、胰岛β细胞功能、IRI较治疗前显著降低(P<0.05)，但疗程结束后两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4血管内皮功能12个月的疗程结束后，两组患者ET-1较治疗前显著降低(均P<0.05)，NO较治疗前显著提高(均P<0.05)，二甲双胍组血管内皮功能的改善优于吡格列酮组(均P<0.05)。见表3。

表3　两组患者血糖、BMI、胰岛功能及血管内皮功能比较( ± s)

与治疗前比较：1)P<0.05，与吡格列酮组比较：2)P<0.05

2.5不良反应情况二甲双胍组有5例出现不同程度的恶心、上腹不适，但未见呕吐、腹泻等症状，罗格列酮组有4例出现程度较轻的下肢水肿现象。两组患者均未见肝肾功能异常及其他不良反应。

3讨论

1968年，美国大学DM研究(UGDP)报告苯乙双胍增加心血管疾病的病死率，双胍类药物的使用受挫〔5〕。1998年，UKPDS结果证实，二甲双胍不仅是唯一可降低大血管并发症的降糖药，还能降低糖尿病并发症发生率及患者的病死率，由此拉开二甲双胍走向一线药物的序幕，并引起了人们更多的关注〔6〕。

本研究采用Celermajer等〔5〕于1992年首创的利用高分辨率超声观测肱动脉扩张力判断血管内皮功能的无创方法，利用高分辨率超声观测肱动脉扩张力判断血管内皮功能。其原理是加压充血，通过提高切应力，刺激内皮细胞释放NO，从而导致血管扩张，反映的是血流介导的扩张功能；而含化硝酸甘油是直接释放NO，反映的是硝酸甘油介导的血管扩张功能。

本研究结果表明二甲双胍组及吡格列酮组具有较好的改善胰岛功能及降低胰岛素抵抗指数作用，并且二者疗效相仿。高血糖状态可能主要通过氧化应激损害血管内皮，目前已证实氧化应激在DM大血管、微血管病变的发生中起关键作用，并且其造成血管损伤的早期表现就是进行性内皮功能障碍〔7〕。另外血管内皮细胞晚期糖基化终末产物(AGEs)可直接和(或)间接通过与血管内皮细胞受体结合而介导氧自由基生成增加，从而损害血管内皮〔8〕。同时胰岛素抵抗(IR)也可造成血管内皮细胞功能异常〔9〕。因此，本研究推测二甲双胍及吡格列酮通过降低血糖及改善胰岛功能及降低IRI而改善血管内皮功能。然而，本研究也证实，二甲双胍及吡格列酮降低血糖及改善胰岛功能、降低IRI的疗效相仿，但二甲双胍改善血管内皮功能优于吡格列酮，其差异原因尚不明了，有待进一步的研究予以明确。

血管内皮细胞可释放多种生物活性物质如NO、前列环素、ET、内皮细胞生长因子等，调节血管收缩和舒张、活化血小板、促进单核细胞黏附和血栓形成、产生炎症反应、影响血管的生长和重塑等，参与多种生理及病理过程。高血糖状态可能主要通过氧化应激损害血管内皮，目前已证实氧化应激在DM大血管、微血管病变的发生中起关键作用，并且其造成血管损伤的早期表现就是进行性内皮功能障碍。

血管内皮功能障碍是导致粥样斑块形成的始动因素， 内皮功能紊乱主要表现在血管内皮舒张功能障碍。高糖培养下的内皮细胞较正常细胞可以释放更多的氧自由基， 从而阻断NO合成酶的活性，减少了NO的合成， 导致细胞凋亡。 同时伴随产生的超阴氧离子也对细胞产生毒副作用，使得血管内皮细胞舒张功能障碍。 人体实验也发现，前臂动脉在高糖作用下舒张功能明显减弱。

4参考文献

1Di Flaviani A,Picconi F,Di Stefano P,etal.Impact of glycemic and blood pressure variability on surrogate measures of cardiovascular outcomes in type 2 diabetic patients〔J〕.Diabet Care,2011;34(7):1605-9.

2Reinhard H,Jacobsen PK,Lajer M,etal.Multifactorial treatment increases endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetologia,2010;53(10):2129-33.

3Yilmaz B,Sucak A,Kilic S,etal.Metformin regresses endometriotic implants in rats by improving implant levels of superoxide dismutase,vascular endothelial growth factor,tissue inhibitor of metalloproteinase-2,and matrix metalloproteinase-9〔J〕.Am J Obstet Gynecol,2010;202(4):368-76.

4MacDonald MR,Eurich DT,Majumdar SR,etal.Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure:a nested case-control study from the U.K. General Practice Research Database〔J〕.Diabet Care,2010;33(6):1213-8.

5Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,etal.Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis〔J〕.Lancet,1992;340(8828):1111-5.

6Naka KK,Papathanassiou K,Bechlioulis A,etal.Effects of pioglitazone and metformin on vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes treated with sulfonylureas〔J〕.Diab Vasc Dis Res,2012;9(1):52-8.

7O’Hora TR,Markos F,Wiernsperger NF,etal. Metformin causes nitric oxide-mediated dilatation in a shorter time than insulin in the iliac artery of the anesthetized pig〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol,2012;59(2):182-7.

8Rey-Valzacchi GJ,Costanzo PR,Finger LA,etal.Addition of metformin to sildenafil treatment for erectile dysfunction in eugonadal nondiabetic men with insulin resistance. A prospective,randomized,double-blind pilot study〔J〕.J Androl,2012;33(4):608-14.

9Petrica L,Vlad A,Petrica M,etal.Pioglitazone delays proximal tubule dysfunction and improves cerebral vessel endothelial dysfunction in normoalbuminuric people with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabet Res Clin Pract,2011;94(1):22-32.

〔2013-11-04修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)