北京地区单中心成人重型血友病A患者的三级预防治疗

连小赟，李魁星，华宝来，赵永强

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血液科，北京1007302陕西省人民医院血液科，西安710068

北京地区单中心成人重型血友病A患者的三级预防治疗

连小赟1，2，李魁星1，华宝来1，赵永强1

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血液科，北京1007302陕西省人民医院血液科，西安710068

目的 探讨成人重型血友病A患者低剂量血源性Ⅷ因子浓缩物三级预防治疗的意义。方法 选取2009年12月至2013年12月北京协和医院血友病中心成人重型血友病A患者22例(18～50岁)，所有患者均有一定程度关节病变，先进行1年的按需治疗后进行1年的三级预防治疗。血源性Ⅷ因子浓缩物的剂量为5～10 U/kg，2～3次/周。对比患者出血频率的变化，并用Gilbert和血友病功能独立性评分评价患者关节情况及日常生活活动能力。结果 预防治疗年总出血频率(11．1±7．2)次，较按需治疗(39．9±21．5)次相比，下降了72．7%，差异具有统计学意义(P＜0．0001);Gilbert总分值由按需治疗的50．5±32．1下降为45．2±29．6，差异具有统计学意义(P＜0．05);血友病功能独立性评分分值由18．6±5．2上升至21．7±4．1，在预防治疗中显著升高(P＜0．05)。结论 成人重型血友病A患者的三级预防治疗可以明显减少出血次数，改善关节状况及日常生活活动能力，提高生活质量。

成人;低剂量预防;重型血友病A;三级预防治疗;凝血因子Ⅷ浓缩物

Key words:adults;low-dose prophylaxis;severe haemophilia A;tertiary prophylaxis;factorⅧconcentrate

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):398-401

血友病A是由于遗传性凝血因子Ⅷ含量或功能缺陷引起的一组终生出血的凝血障碍性疾病，属x性联隐性遗传疾病。常见的出血部位为关节和肌肉，若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形、致残，严重影响患者日常生活能力(activities of daily living，ADL)和生活质量［1］。目前，对于儿童重型血友病A患者，首选的治疗是用凝血因子Ⅷ(factorⅧ，FⅧ)制剂预防治疗［2］。大多数成人患者已经存在关节损害，预防治疗仍有争议。我国由于凝血因子Ⅷ制剂的短缺和价格的昂贵，大多数患者得不到及时的治疗，出血频率、关节病变率及致残率相对较高，生活质量相应较低［3］。本研究回顾性分析北京协和医院血友病中心22例成人血友病患者血源性Ⅷ因子浓缩物的低剂量预防治疗，旨在探讨成人重型血友病A患者三级预防治疗的意义。

对象和方法

对象 选取2009年12月至2013年12月北京协和医院血友病中心就诊的符合诊断标准［4］的成人重型血友病A患者22例，均为男性，年龄18～60岁，中位年龄31．5岁，平均年龄(34．6±10)岁。所有患者均有一定程度关节病变，先进行1年按需治疗后进行1年的三级预防治疗。所有患者无抑制物，在按需治疗中血源性Ⅷ因子浓缩物的预防剂量为5～10 U/kg，2～3次/周。

方法 所有资料来自于患者门诊病历。用Gilbert评分法分别对患者6个关节(双膝、双肘及双踝关节)的情况进行评估;用血友病患者功能独立性评分(Functional Independence Score in Hemophilia，FISH)量表对血友病患者的ADL能力进行评定。

Gilbert评分 包括出血(0～3分)、疼痛(0～3分)及体格检查(0～12分)。在体格检查中0分表示关节正常，12分表示关节受累最严重，分值越高表示关节受累及越严重。在出血中:无出血记为0分;无大的出血或每年1～3次的小出血记为1分;每年1～2次大出血或4～6次小出血记为2分;每年≥3次大出血或≥7次小出血记为3分。在疼痛中:无疼痛、无功能缺失、不用止痛药(急性出血除外)记为0 分;轻微痛、不影响工作及ADL、偶尔用非麻醉性止疼药记为1分;中度痛、偶尔或部分影响工作及ADL、用非麻醉性止疼药、偶尔用麻醉剂记为2分;严重痛、影响工作及ADL、经常用非麻醉性和麻醉性止痛药记为3分。在体格检查中:(1)有关节肿胀记为2分，无则为0分。(2)有肌肉萎缩记为1分，无则为0分。(3)关节轴向变形:对于膝和踝关节，无或0～7°外翻记为0分;8～15°外翻或0～5°内翻记为1分;＞15°外翻或＞5°内翻记为2分。对于踝关节，无外翻或内翻记为0分;≤10°外翻或≤5°内翻记为1分;＞10°外翻或＞5°内翻记为2分。(4)有关节摩擦音记为1分;无记为0分。(5)关节活动度受损小于总活动度的10%记为0分;10%～33%记为1分; ＞33%记为2分。(5)屈曲萎缩(只针对膝关节和踝关节):≤15°记0分;＞15°记2分。(6)无关节不稳定性记0分;存在但不影响功能记1分;影响功能，可能需要支具记2分。

FISH评分 评价内容共分为3个方面，即自我照顾功能、转移功能和移行功能，总分为32分。其中自我照顾功能包括进食与洗漱、洗澡、穿衣3项，最低分为3分，满分为12分;转移功能包括椅子、下蹲2项，最低分为2分，满分为8分;移行功能包括步行、上下楼梯、跑步3项，最低分为3分，满分为12分。受试者在完成每项动作任务的过程中，根据其是否有不适或者是否需要帮助等将评分划分为4个等级，分值分别为1、2、3、4分。4分表示完成动作时无困难或不适;3分表示不需要帮助，但有轻度不适;2分表示需要部分帮助或环境改变等;1分表示无法完成动作。评分越高，表明患者的ADL能力越好。

统计学处理 使用SPSS 19．0统计学软件进行分析。数据用均值±标准差表示。用配对T检验对按需治疗及预防治疗进行比较。P＜0．05为差异有统计学意义。

结果

三级预防治疗对出血频率的影响 预防治疗年总出血频率为(11．1±7．2)次，较按需治疗(39．9± 21．5)次下降了72．7%，差异具有统计学意义(P＜0．0001)。此外，预防治疗血源性FⅧ浓缩物年使用剂量为(1029．3±708．8)IU/kg，明显高于按需治疗(374．8±194．1)IU/kg(P＜0．0001)。

三级预防治疗对关节状况的影响 用Gilbert评分法对关节状况进行评估，结果显示经过预防治疗，患者的关节状况得到明显改善(表1)。

三级预防治疗对ADL能力的影响 明显受累的有下蹲、上下楼梯和跑步，受累及最严重的是下蹲。FISH总分值在预防治疗期间较按需治疗明显上升(P＜0．05)，主要表现在自我照顾功能(P＜0．01)及移行功能(P＜0．05)的提高，转移功能差异无统计学意义(P＞0．05)(表2)。

讨论

替代治疗是血友病A患者重要的治疗措施之一。首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等［4］。仅在出血发作时使用FⅧ浓缩物被称为按需治疗;为预防出血而规律用药则为预防治疗。持续预防治疗包括初级、次级及三级预防。初级预防治疗针对3岁之前第二个大关节出血前的患者;次级预防治疗针对2个或以上的大关节出血之后、在关节病变形成之前的患者;而三级预防治疗则针对已有关节病变形成的患者［5］。本研究所有22例患者均具有不同程度的关节病变，因此为三级预防。

目前成人重型血友病预防治疗的研究仍然存在争议。一些研究表明预防治疗可以使成人重型血友病患者的出血频率减少、疼痛减少、生活质量提高［6-8］，另一些研究则表明一些成人患者只接受按需治疗也可保持较低的出血频率［9］。大多数成人已有关节病变，有关成人预防治疗到底受益多大，是否受益可以抵消FⅧ制剂昂贵的价格以及成人预防治疗到底坚持多久等尚无定论，仍需进一步研究。

在我国，受到经济及FⅧ制剂缺乏的制约，大多数患者得不到及时的治疗，出血频率及关节病变率和致残率极高，因此治疗的目的不是逆转关节病变，而是减少出血、尽可能延缓关节病变进展从而提高患者的生活质量。

本研究结果显示预防治疗期间的年出血频率为(11．1±7．2)次，显著低于按需治疗的(39．9±21．5)次，下降了72．7%。本研究用Gilbert法评价了患者在预防治疗及按需治疗期间的6个关节情况，结果显示Gilbert总分值由50．5±32．1下降至45．2±29．6，差异有统计学意义(P＜0．05)。可见经过预防治疗，患者的出血频率明显下降，关节情况显著改善。本研究同时用FISH法评价了患者ADL，患者总的FISH评分在预防治疗期间由18．6±5．2上升至21．7±4．1，差异有统计学意义(P＜0．05)。预防治疗可以明显提高患者的ADL能力。本研究显示下蹲、上下楼梯和跑步3个功能受累及最多，其中受累及最严重的是下蹲。大多数患者无论在预防还是按需治疗中都不能完成下蹲，在转移功能中，按需及预防治疗相比差异无统计学意义(P＞0．05)，这可能是原因之一。

表1 22例成人重型血友病A患者从按需到预防治疗Gilbert评分结果(±s)Table 1 Gilbert scores of 22 haemophilia A adult patients from on-demand to prophylaxis period(±s)

表1 22例成人重型血友病A患者从按需到预防治疗Gilbert评分结果(±s)Table 1 Gilbert scores of 22 haemophilia A adult patients from on-demand to prophylaxis period(±s)

与按需治疗比较，aP＜0．05aP＜0．05 compared with on-demand period

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表2 22例成人重型血友病A患者从按需到预防治疗FISH评分结果(±s)Table 2 FISH assessment of 22 haemophilia A adult patients from on-demand to prophylaxis period(±s)

表2 22例成人重型血友病A患者从按需到预防治疗FISH评分结果(±s)Table 2 FISH assessment of 22 haemophilia A adult patients from on-demand to prophylaxis period(±s)

FISH:血友病功能独立性评分;与按需治疗比较，aP＜0．05，bP＜0．01FISH:Functional Independence Score in Hemophilia;aP＜0．05，bP＜0．01 compared with on-demand period

组别Group自我照顾功能Self care转移功能Transfers移行功能Mobility总分Total scores按需On-demand 8．6±1．9 3．6±1．5 6．4±2．6 18．6±5．2预防Prophylaxis 9．9±1．5b 4．3±1．4 7．5±1．9a 21．7±4．1a

足剂量及中等剂量的FⅧ因子制剂预防治疗无疑在减轻出血及提高患者生活质量方面优于低剂量预防治疗。因此，本研究低剂量(5～10 U/kg)的三级预防治疗中，患者的出血频率虽然较按需治疗明显下降，但是仍然较高。而在受经济制约、药物缺乏的国家、患者尚无法进行足剂量的治疗之前，低剂量的治疗也是一种选择。我国血友病患者的治疗依赖于家庭的收入和医疗保险政策。在北京，血友病于2009年12月进入特病医保，加之血源性FⅧ制剂价格远远低于重组制剂，才使得这些地区的患者可以担负起低剂量的血源性FⅧ制剂的预防治疗。

本研究显示经过预防治疗，Gilbert评分中得到最大改善的是关节出血次数及疼痛的减少。如果去除这两项因素，仅就体格检查评分而言，预防治疗及按需治疗期间相比差异无统计学意义。但是患者关节功能却得到明显提高。可见，成人三级预防治疗不能逆转已经存在的关节病变，但是可以改善患者关节功能，从而提高生活质量。研究还显示按需治疗的血源性FⅧ浓缩物年用量为(374．8±194．1)IU/kg，明显低于预防治疗的(1029．3±708．8)IU/kg(P＜0．0001)。这与其他国家的结果一致［5］。可见预防治疗较为昂贵。但是预防治疗可以显著降低出血频率，提高患者生活质量，且在医疗保险的支持下，患者只承担5%～10%费用。有报道预防治疗可以使患者住院次数减少、工作日延长以及减少了关节矫形等手术的需求［5］。因此，整体而言，预防治疗的获益抵消了FⅧ制剂昂贵的费用，利大于弊。

综上，本研究表明成人重型血友病A患者的低剂量三级预防治疗的确可以明显减少出血次数，改善患者关节状况及日常生活活动能力，从而提高患者的生活质量。

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Low-dose Tertiary Prophylactic Therapy for Severe Haemophilia A Adults in A Single Medical Center in Beijing Area

LIAN Xiao-yun1，2，LI Kui-xing1，HUA Bao-lai1，ZHAO Yong-qiang1

1Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China
2Department of Hematology，Shaanxi Provincial People’s Hospital，Xi’an 710068，China

Objective To investigate the benefit of low-dose tertiary prophylaxis in adults with severe haemophilia A(SHA)．Methods Twenty-two SHA patients aged 18 to 60 years from the Haemophilia Centre of Peking Union Medical College Hospital，Beijing，China，were retrospectively observed from their one year ondemand treatment to one year tertiary prophylaxis using plasma derived factorⅧconcentrates at 5-10 IU/kg 2-3x per week．All the patients had already developed arthropathy．Gilbert and the functional independence scores in hemophilia were used to assess the joint status and the ability in the activities of daily living of the patients．Results Comparing with on-demand therapy，the annual bleeding frequency during low-dose tertiary prophylaxis decreased significantly by 72．7%，from 39．9±21．5 to 11．1±7．2(P＜0．0001)，the total Gilbert score decreased from 50．5±32．1 to 45．2±29．6(P＜0．05)，and the total functional independence score in hemophilia score increased from 18．6±5．2 to 21．7±4．1(P＜0．05)．Conclusion Low-dose tertiary prophylaxis in adults with SHA is beneficial by reducing bleeding frequency，improving the health status of joints，and improving the activities of daily living，thus raising the quality of life．

HUA Bao-lai Tel:010-69158271，E-mail:baolaihua@hotmail．com

R554．1

A

1000-503X(2015)04-0398-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．005

2014-07-22)

华宝来 电话:010-69158271，电子邮件:baolaihua@hotmail．com