卡马西平 托吡酯与丙戊酸钠治疗脑炎继发癫痫的疗效分析

郭改艳 杨增烨

延安大学附属医院神经内科 延安 716000

癫痫是一种由不同原因引起的严重脑部疾病，癫痫的发生和发展与离子通道、氨基酸、细胞外信号调节激酶、神经肽、突触与缝隙连接及遗传等多种因素具有相关性［1］。引发癫痫的病因较多，而病毒性脑炎是引发症状性癫痫的最常见病因，癫痫发作也可成为病毒性脑炎患者最早和惟一的临床表现，对于脑炎后癫痫若不及时采取必要的控制措施，患者原发病脑炎引发的不可逆性脑损伤可能会进一步加重，甚至可引发患者出现多系统损害［2］。药物治疗是癫痫治疗的主要方法，而患者个体差异使药物产生的治疗作用和不良反应均存在较大差异，在脑炎继发癫痫的治疗中，合理选择并科学应用抗癫痫药物已成为一项重要问题。本研究针对卡马西平、托吡酯与丙戊酸钠治疗脑炎继发癫痫的疗效进行观察和分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010-01—2013-12我院诊断收治的脑炎继发癫痫患者60例为研究对象，均符合国际抗癫痫协会颁布的癫痫综合征诊断标准（2001），均未经抗癫痫药物治疗或治疗时间短于6周，入组前1a内癫痫发作数超过2次，均经脑电图检查有癫痫放电典型现象，经CT、MRI等影像学检查未见颅内有占位性病变。排除因非脑炎原因引起的癫痫病例。其中部分发作12例，复杂发作19例，原发全面强直阵挛发作12例，部分发作继发全身发作17例。随机分为A、B、C 3组，每组20例。A组男13例，女7例，年龄18～66岁，平均（34.1±11.9）岁，病程1～15a；B组男14例，女6例，年龄17～67岁，平均（35.8±10.2）岁，病程1～16a；C组男13例，女7例，年龄17～69岁，平均（36.7±11.3）岁，病程2～15a。3组患者在性别构成、年龄、病程、病情等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 A组患者给予口服卡马西平治疗，起始剂量5.0～7.5mg／（kg·d），逐渐加至600～1 200mg／d；B组患者给予口服丙戊酸钠治疗，起始剂量10mg／（kg·d），逐渐增量至20～30mg／（kg·d）；C组患者给予口服托吡酯治疗，起始剂量25mg／d，逐渐增量至100～200mg／d。3组均以12个月为1个疗程，治疗过程中每3～6个月对患者的血常规、肝肾功能进行复查，根据复查结果适当调整用药剂量。

1.3 观察指标 治疗后根据患者临床症状的变化对3组进行疗效评价，评价标准：（1）显效：治疗后患者脑电图检查显示癫痫样放电明显减少或消失，发作频率相比基线水平（即治疗前的发作频率）减少的幅度超过75%；（2）有效：治疗后患者脑电图检查显示癫痫样放电有所减少或偶见，发作频率相比基线水平减少50%～75%；（3）无效：治疗后患者脑电图检查显示癫痫样放电无减少，癫痫发作频率相比基线水平减少的幅度未及50%。以显效＋有效为临床有效，对3组患者治疗期间不良反应的发生情况进行观察。

1.4 统计学处理 本研究所有数据均应用SPSS 13.0统计软件包建立数据库并进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，应用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较 3组临床有效率分别为70%、70%和75%，差异无统计学意义（P＞0.05），3组在各项疗效评价结果差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组临床疗效比较 ［n（%）］

表2 3组不良反应发生情况比较

2.2 3组不良反应发生情况比较 3组患者治疗期间不良反应的发生率分别为55%、45%和15%，A、B组不良反应发生率显著高于C组（P＜0.05），A组皮疹发生率显著高于B、C组（P＜0.05），2组患者其他不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

癫痫是一种发病率较高的中枢神经系统慢性疾病，典型表现是脑部神经元过度放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常，具有突发性、暂时性和反复性的特征，主要临床表现为意识突然丧失、肢体抽搐、精神和行为障碍等，给患者、家庭和社会带来沉重负担［3］。癫痫的具体发病机制目前尚未阐明，可能是肿瘤、感染、卒中和机械性损伤等大脑病理性改变的共同终点，也可能由单基因突变和神经系统的先天发育不良等引起［4］。根据相关统计，我国人群癫痫的患病率4.4‰～5‰，实际患病人数超过900万，其中约75%患者在正规治疗后病情得到很好控制，另外25%的患者因个体用药或医源性原因而控制效果并不理想，生存质量受到严重影响［5］。病毒性脑炎是引起癫痫的常见原因之一，有报道称，成人病毒性脑炎患者在发病后3～6个月内发生继发性癫痫的比例可超过20%，而且其中超过50%的病例可发展为难治性癫痫。脑炎急性期癫痫反复发作、癫痫持续状态、昏迷、局灶性脑电图异常、大脑皮质损害、脑脊液单纯疱疹病毒检测阳性均为脑炎继发癫痫发病的危险因素，而病毒性脑炎急性期出现癫痫反复发作或癫痫持续状态的患者易发展为难治性癫痫［6］，而无论是手术治疗方法还是药物治疗方法，对难治性癫痫的疗效均不佳，发展为顽固性难治性癫痫患者预后情况更差［7］。

药物治疗是癫痫治疗的主要方式，一般需要长期应用，由于抗癫痫药物的药代动力学复杂、个体差异较大、在体内的代谢过程受多种因素影响，因而在应用时必须在了解患者的药代动力学参数的基础上建立个体化的给药方案，才能切实保证治疗效果［8］，已有研究证实，抗癫痫药物的疗效和不良反应与患者的个体基因型之间存在明显的关系，提示基因多态性能够在很大程度上影响患者对抗癫痫药物的反应［9］。传统的抗癫痫药物主要包括苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平等，在临床上的应用也较为广泛，而新型抗癫痫药是从1993年开始问世的药物，目前主要包括拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、奥卡西平、左乙拉西坦、非氨酯、氨己烯酸、噻加宾、唑尼沙胺和普瑞巴林等。已通过美国食品与药品管理局批准并在我国注册应用的新型抗癫痫药物主要有包括托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦和加巴喷丁［10］，不仅疗效确切且不良反应较小，患者的耐受性和依从性较高。研究结果显示，新型抗癫痫药物治疗新诊断癫痫患者的1a保留率显著高于传统的抗癫痫药物［11］，所以，在针对新诊断癫痫病例进行单药治疗时很多医生倾向于选用新型药物。此外，在选择对妊娠患者应用的抗癫痫药物时也要考虑到药物的致畸性，研究显示，丙戊酸等传统药物虽然在控制癫痫发作方面具有自身优势，但致畸性风险也相对较高，而拉莫三嗪等新型药物虽然在控制发作方面稍逊于丙戊酸等传统药物，但其妊娠安全性相对较高［12］。

卡马西平是一种临床上常用的芳香族抗癫痫药物，主要通过阻断钠通道控制神经元的异常放电，从而发挥治疗癫痫的作用［13］。卡马西平的治疗窗口期较短，个体反应差异较大，且不良反应也较多，主要包括低钠血症、体质量增加、脱发和胎儿畸形、嗜睡、窦性心动过缓、男性生育功能抑制、贫血、变态反应性皮肤和肝脏损害等，还能够降低拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、地西泮等药物的血浆浓度［14］。丙戊酸钠是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，具有促进神经营养、血管生成和神经保护蛋白基因转录、表达的功能，丙戊酸钠是传统的抗癫痫药物，具有较强的控制发作的作用，还可提升卡马西平等药物的血药浓度［15］。托吡酯是一种新型抗癫痫药物，具有多重抗癫痫作用，人体吸收速度较快，生物利用率高，与其他抗癫痫药物的相互作用较小，可作为单药应用或作为联合用药的重要组成部分，对儿童、成年人的多种类型癫痫均具有显著的临床疗效。托吡酯具有减少兴奋性氨基酸释放、调节γ氨基丁酸受体活性、阻断电压依赖性钠离子通道、减轻细胞内钙离子超载、促进轴突生长、抗过氧化反应、促进神经元轴突生长、抗细胞凋亡、调节细胞内环境等作用，动物模型研究显示，托吡酯对脑缺血、脑外伤、癫痫、神经系统变性、偏头痛等疾病均可发挥神经保护作用，临床已被用于治疗糖尿病周围神经病、头痛、神经性疼痛和特发性震颤等疾病［16］。本研究结果显示，卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯三种药物治疗脑炎继发癫痫的疗效基本相当；托吡酯治疗脑炎继发癫痫的不良反应较少。本研究结果证实，卡马西平发生皮疹的发生率显著高于其他两种药物，抗癫痫类药物是引发药疹的常见药物，特别Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等重症药疹的发病率最高，近年来研究证实，人类白细胞抗原基因多态性、相关免疫细胞和细胞因子结构、反应性的异常及病毒感染等多种因素均与其发病具有相关性［17］。

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