氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗进展性脑梗死疗效观察

疏四化

安徽桐城市人民医院神经内科 桐城 231400

本研究拟观察氯吡格雷联合阿司匹林治疗进展性脑梗死（PCI）的临床疗效，并与同期单一采用阿司匹林治疗的患者进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2010-05—2014-05于我科住院的PCI患者68例，随机分为2组，观察组34例，男25例，女9例，平均年龄（60．2±4．8）岁；对照组34 例，男22 例，女12 例，平均年龄（58．7±5．1）岁。2组患者在性别、年龄，合并高血压、糖尿病、冠心病等情况比较差异无统计学意义（P＞0．05）。

1．2 入选标准（1）经CT 或MRI证实符合全国第4次脑血管病学术会议诊断标准［1］，发病6h后症状逐渐进展。（2）发病后阿司匹林300mg顿服，后100mg／d治疗，病情仍加重。（3）患者就诊时间为发病6h内。（4）患者和（或）家属签署各项知情同意书。

1．3 排除标准 脑水肿、出血、肿瘤者；对氯吡格雷或肠溶阿司匹林过敏者；严重全身并发症（心、肺、肝、肾功能障碍）、凝血功能障碍者；因发热、感染、血压过低、电解质紊乱、深静脉血栓形成等原因引起病情加重者；高血压收缩压＞180 mmHg和（或）舒张压＞110 mmHg者；本次卒中前已有长期服用或近1周使用影响血小板聚集功能药物者。

1．4 治疗方法

1．4．1 常规治疗：对症处理，并对伴发的高血压、糖尿病、基础心脏疾病等进行相应的治疗。

1．4．2 观察组：在常规治疗的基础上第1天予阿司匹林片300mg，氯吡格雷片300mg顿服，第2天及以后予阿司匹林片100mg／d，氯吡格雷片75mg／d。

1．4．3 对照组：在常规治疗的基础上第1天予阿司匹林片300mg，第2天及以后予阿司匹林片100mg／d。2组疗程均为14d。

1．5 观察指标

1．5．1 疗效评定：比较2 组患者治疗前与治疗后14d 的NIHSS 评分、日常生活能力评分（Barthel指数）；疗效评价依据《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准》：（1）基本痊愈：临床体征及症状基本消失，神经功能缺损评分（NDS）减少＞90%；（2）显效：临床症状及体征恢复明显，NDS减少46%～90%；（3）好转：临床症状及体征有所好转，NDS减少18%～45%；（4）无效：临床症状及体征改善不明显或加重，NDS增加或减少不足18%；（5）恶化：临床症状加重，头部CT 复查排除梗死后出血及其他血管发生了新的梗死，NDS增加＞18%［2］。总有效＝痊愈＋显效＋好转；病情进展＝无效＋恶化。

1．5．2 安全性评价：观察有无严重的出血倾向，有无严重胃肠道反应、各凝血指标、过敏反应等。

1．6 统计学方法 采用SPSS 19．0统计软件，计量资料采用±s示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 各项评分比较 2组治疗后14dNIHSS评分均明显低于治疗前，而Barthel指数显著升高（P均＜0．05）；治疗前2组NIHSS 评分及Barthel指数差异无统计学意义（P＞0．05），但治疗后观察组改善较对照组更明显（P＜0．05）。见表1。

表1 2组NIHSS评分和Barthel指数对比 （±s）

表1 2组NIHSS评分和Barthel指数对比 （±s）

组别 n NIHSS评分 Barthel指数观察组 治疗前34 21．44±2．31 29．53±12．17治疗后 34 9．89±1．72 60．51±7．71对照组 治疗前 34 22．28±3．02 27．80±10．95治疗后34 17．65±1．69 40．52±8．30

2．2 临床疗效 观察组总有效率明显高于对照组，病情进展率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2＝4．66，P＜0．05）。见表2。

表2 2组疗效比较 ［n（%）］

2．3 2组不良反应比较 治疗组2例出现轻微胃肠不适，未影响治疗，2组均无明确的出血倾向，未出现严重胃肠道反应、过敏反应等。

3 讨论

PCI是在ACI后进行性加重的神经功能损害，早期损害的加重是由于梗死本身引起缺血半暗带进一步损伤的结果，而晚期病情进展则可能由全身因素，如发热、感染、深静脉血栓等所致［3］。ACI除外心源性栓塞，主要为脑动脉粥样化所致，在此基础上又发展为PCI。其发生机制为动脉粥样硬化致内皮细胞发生缺血、肿胀、坏死，内膜下胶原组织又与因缺血所致沉积于内皮的血小板黏着，使血管内皮细胞受损而致前列环素（PGI2）生成减少，血小板释放血栓素A2（TXA2）增多，而致血管收缩、血小板聚集、管腔狭窄，不断的缺氧缺血又进一步释放TXA2，促进血栓形成和血管堵塞［4］。由此可见，血小板活化、集聚在脑动脉粥样硬化所致急性卒中的发生发展中起关键作用。

阿司匹林可通过抑制环氧化酶进而降低血小板内花生四烯酸转化为TXA2，从而抑制血小板聚集，但国内研究［5］表明，阿司匹林对于已损伤血管内皮的血小板无抑制作用，且不能够增加PGI2含量，还易产生抵抗，使治疗中单用阿司匹林具有限制性；氯吡格雷是噻氯匹啶的乙酸衍生物，能不可逆与血小板表面的腺苷二磷酸（ADP）受体结合，抑制ADP，从而阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa活化，阻碍TXA2的合成，达到抗血小板聚集［6］，同时还不影响其他花生四烯酸代谢酶，促进PGI2的产生［4］。

由于氯吡格雷与阿司匹林在抗血小板途径上不同，其联合应用的疗效也应得到肯定，但从远期疗效和安全性考虑，这个观点在国内外尚有争议。我国学者温宏峰等［7］发现阿司匹林和氯吡格雷分别对AA 和ADP途径诱导的血小板抑制率有提升，而不论是AA 途径诱导上还是ADP途径中，联合用药又比单一用药提升更多，说明联合用药可有效起到双重抗血小板作用；但美国SPS3小组的试验［8］表明，在急性腔隙性梗死中，双抗治疗比单用阿司匹林并无ACI的复发风险，甚至联合用药组严重出血风险是单药组的2倍，显著增加了出血和死亡的可能性，这也与Bhatt等［9］的研究相似。但笔者研究认为，出现这种结果不能排除是由于研究中2组患者阿司匹林日常维持用量达到325 mg／d，远高于临床推荐维持剂量150 mg／d，联合氯吡格雷后有可能成为增加该组全因致死率的因素；该研究中针对急性脑梗死患者采取的是氯吡格雷75 mg／d，由于此常规剂量血药浓度达到峰值晚，见效较300mg／d顿服慢，也可能对急性腔隙性梗死的预后产生一定影响。

本次研究虽存在不足之处，如缺乏相关进展病因的研究资料，尚不能确定本组患者卒中进展的具体病因，且未深入探讨双抗药物的剂量搭配使疗效最优化，但并不能否认本次研究的可靠性。

［1］中华神经科学会，中华神经外科学会．各类脑血管疾病诊断要点［J］．中华神经科杂志，1996，29（6）：379．

［2］中华神经科学会，中华神经外科学会．脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准［J］．中华神经科杂志，1996，29（6）：381．

［3］Karepov VG，Gur AY，Bova I，et al．Stroke-in-evolution：infarctinherent mechanisms versus systemic causes［J］．Cerebrovase Dis，2006，21（1／2）：42-46．

［4］李军民．氯吡格雷、阿司匹林及低分子肝素钙联合治疗急性脑梗死疗效观察［J］．中国实用神经疾病杂志，2010，13（10）：46-47．

［5］戴京涛，李志贤，孔伟丽，等．氯吡格雷联合阿司匹林治疗脑梗死临床分析［J］．中国实用神经疾病杂志，2014，17（11）：72-73．

［6］牛晓立，李贯绯，李彦彬。阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性脑梗死50例［J］．中国老年学杂志，2014 10（34）：2 863-2 864．

［7］温宏峰，王瑞彤，李继来．缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其联合应用抗血小板治疗的研究［J］．临床神经病学杂志，2013，26（3）：180-182．

［8］The SPS3Investigators，Benavente OR，Hart RG，et al．Eff ects of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Recent Lacunar Stroke［J］．N Engl J Med，2012，367（9）：817-825．

［9］Bhatt DL，Fox KA，Hacke W，et al．Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events［J］．N Engl J Med，2006，354（16）：1 706-1 717．