枸地氯雷他定对慢性荨麻疹患者血清IL－18和IL－33的影响

孟祖东 盛晚香王 恒 王 晶 宋继权

枸地氯雷他定对慢性荨麻疹患者血清IL－18和IL－33的影响

孟祖东 盛晚香∗王 恒 王 晶 宋继权

目的: 确定枸地氯雷他定胶囊对慢性荨麻疹患者血清IL－18和IL－33水平的影响。方法: 60例患者口服枸地氯雷他定胶囊8.8 mg，每日1次，共服用28天。通过计算患者症状积分下降指数评价疗效，采用双抗体夹心ABC－ELISA法测定患者治疗前后及正常对照(50名)血清中IL－18和IL－33的水平。结果: 治疗有效率88.33%。慢性荨麻疹患者IL－18治疗前水平为131.93±60.17，高于正常对照组68.61±28.58，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后IL－18水平为87.53±47.02，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，但与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。患者治疗前后IL－33水平分别为118.73±62.67和99.28±41.23，与正常对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论:枸地氯雷他定胶囊可能通过调节IL－18治疗慢性荨麻疹。

枸地氯雷他定胶囊； 慢性荨麻疹； 白细胞介素18； 白细胞介素33

慢性荨麻疹(chronic urticaria，CU)的发病机制复杂，有多种炎性递质发挥了作用。1，2目前多项研究表明，众多的细胞因子都与CU的发病过程有关，其中IL－1簇的新型细胞因子IL－18和IL－33在CU的发病过程中的作用尤其受到关注。我们于2013年3～10月使用枸地氯雷他定胶囊(商品名恩瑞特，南京海辰药业有限公司)对60例CU患者进行治疗，在治疗前后分别测定血清中白细胞介素(IL)－18和IL－33的含量，并与50名健康体检者进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例选择 60例CU患者均为2013年3～10月于我院皮肤科门诊及住院患者(CU组)。入选标准:年龄12～65岁，性别不限；病程≥6周；病因不明；诊断明确，主要症状为瘙痒和反复发作的一过性风团(持续时间＜24 h)，且风团和瘙痒的症状总积分＞4分；愿意并已签署知情同意书。排除标准:妊娠及哺乳期妇女；有严重心、肝、肾、精神疾患者；已知对枸地氯雷他定胶囊成分过敏者；正在系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂或抗组胺药物者；近4周服用糖皮质激素或近1周服用抗组胺药物者；其他类型荨麻疹如皮肤划痕症、物理刺激引起的荨麻疹、胆碱能性荨麻疹，遗传血管性水肿及其他明确原因(药物、感染、食物等)引起的荨麻疹；从事注意力高度集中的工作；重要脏器功能障碍者；任何原因不能配合完成治疗和抽血者。最终入选CU组研究对象60例，男18例，女42例；年龄12～63岁，平均38.50岁，病程6周

至10年，平均1.65年，正常对照组为我院健康体检者50名，其中男16名，女34名，年龄16～58岁，平均36.45岁。两组患者在性别、年龄等方面比较无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 枸地氯雷他定胶囊8.8 mg，日1次口服，连续服用28 d。

1.3 疗效观察指标及效果评价 于治疗前及治疗后第7、14、28天分别评估病情，按照文献描述的症状积分评价3简述如下:瘙痒程度用直观模拟标尺法(VAS)评价，0分为无瘙痒，1分为轻度瘙痒，2分为中度瘙痒，3分为重度瘙痒；风团数目:0分为无风团，1分为风团数1～6个，2分为风团数7～12个，3分为风团数＞12个；风团直径:0分为无风团，1分为风团直径＜1.5 cm，2分为风团直径1.5～2.5 cm，3分为风团直径＞2.5 cm；风团每次发作持续时间:0分为无风团，1分为风团持续时间≤1 h，2分为风团持续时间1～12 h，3分为风团持续时间＞12 h。其疗效按4级评定:显效:疗效指数降低90%及以上；良效:疗效指数降低61%～89%；微效:疗效指数降低20%～60%；无效:疗效指数降低不足20%或继续加重。以显效加良效计算有效率。按下列公式计算症状积分下降指数(SSRI)＝(用药前症状总积分－用药后症状总积分)/用药前症状总积分×100%。

1.4 外周血清IL－18和IL－33的检测 CU组在治疗前及治疗后第28天时及正常对照组，晨起空腹采集肘正中静脉血3 mL，置于EDTA抗凝试管中，静置30 min后以3000 r/min离心，10 min后分离血清分装于1 mL Eppendorf管内置于－20℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心ABC－ELISA法(人IL－18及人IL－33试剂盒购于深圳欣博盛生物科技有限公司)对样品进行检测；具体操作严格按照说明书进行。

1.5 统计学方法 利用SPSS 20软件处理，数据描述采用统计性描述(均值和标准差)，计数资料采用χ2检验，两样本均数比较采用非配对t检验，两变量之间的线性关系以线性回归分析进行，两变量相关关系以相关分析进行，相关强度以积差相关系数(R)表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 枸地氯雷他定胶囊治疗效果分析 见表1。58.33%患者使用枸地氯雷他定胶囊治疗第7天时表现出治疗效果；76.67%的患者治疗第14天时表现出治疗效果，88.33%的患者治疗第28天时表现出明显治疗效果(表1)；治疗第14天、28天和治疗第7天的疗效相比(χ2＝4.596，13.807；P＝0.032，0.001)差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表1 枸地氯雷他定胶囊治疗60例CU疗效

2.2 治疗前后血清IL－18和IL－33浓度比较 见表2，治疗前CU血清IL－18显著高于正常对照组(t＝2.922，P＝0.017)差异有统计学意义(P＜0.05)，IL－33与正常对照组相比(t＝1.240，P＝0.246)差异无明显统计学意义(P＞0.05)。经过28天治疗后，患者血清IL－18已经显著低于治疗前(t＝3.601，P＝0.006)差异有统计学意义(P＜0.05)，且与正常对照组相比(t＝0.941，P＝0.371)，差异已无统计学意义(P＞0.05)，IL－33治疗后与治疗前相比(t＝1.940，P＝0.084)，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 CU组及正常对照组血清IL－18和IL－33浓度比较

2.3 血清IL－18和IL－33水平与临床治疗效果的相关性分析 治疗28天后CU患者血清IL－18水平显著下降，与临床治疗效果呈正相关，(R＝0.620，P＜0.05)；治疗后血清IL－33水平稍下降，与临床治疗效果无相关性(R＝0.083，P＞0.05)。

2.4 不良反应 CU患者有3例(5%)口服枸地氯雷他定胶囊后出现不良反应，表现为轻度嗜睡、头晕，改为每晚口服后，症状消失，未影响治疗。

3 讨论

目前关于CU的发病机制尚不清楚，部分与自身免疫有关，近年有学者提出T辅助细胞亚群(Th1和Th2)功能失调与CU发生发展相关。Puxeddu等4报道IL－1簇类的细胞因子在介导先天和获得性免疫应答中有很重要的作用，其中IL－1簇类的新型细胞因子IL－18(Th1型细胞因子)和IL－33(Th2型细胞因子)异常表达可能与CU发病有关。IL－18主要诱导Th1和NK细胞分泌IFN－γ的因子，其在激活Th1和协同Th2的过程中起着重要的作用，同时可以激活Th2的细胞因子。5在炎症反应中起双向调节作用；对Th1型和Th2型免疫反应均有调节作用。6IL－l8既能促进Thl细胞因子分化，又能促进Th2细胞因子分泌，并产生IgE、IgG抗体导致变态反应及嗜酸粒细胞增多症等疾病。7IL－33是IL－1受体家族成员ST2的

配体，IL－33既可作为可溶性细胞因子调节Th2免疫应答、刺激肥大细胞产生前炎症因子，又可以作为核因子起抑制转录的作用。8其持续表达ST2，激发或增强Th2的反应，同时在不同病情中也会发挥炎性因子的作用。9枸地氯雷他定不仅可以阻断H1受体，还可以抑制免疫性释放炎症介质，并稳定肥大细胞，还能抑制黏附分子表达，从而阻断或减轻迟发性炎症反应，抑制变态反应。本研究考虑到CU患者病程长，其症状已严重影响生活质量，因此本试验未设计安慰剂对照研究，已经用统计学方法尽量减少试验设计对研究结果的影响。

本研究结果显示:CU患者血清Th1型细胞因子IL－18治疗前较正常对照组水平明显升高，使用枸地氯雷他定胶囊治疗28 d后患者风团和瘙痒等症状都有明显缓解，甚至消失，临床疗效达88.33%，与既往文献报道咪唑斯汀10治疗CU疗效相当，并且治疗后IL－18浓度也基本降至正常，具有统计学意义(P＜0.05)；Th2型细胞因子IL－33治疗前后均和正常对照组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；这结果与以往Puxeddu等4报道结果一致；本研究显示CU患者Th1/Th2平衡受到破坏表现为Th1型，也有学者报道CU患者Th1/Th2平衡受到破坏表现为Th2型。11目前关于这方面结果并不一致，以Th1型细胞优势或Th2型细胞优势均有报道，12但都表明CU确实存在Th1/Th2失衡及细胞因子网格的调节紊乱。因此本研究表明:枸地氯雷他定胶囊能调控CU患者体内的细胞因子IL－18水平；重建T辅助细胞亚群(Th1/ Th2)平衡。同时也提示CU发病机制可能与IL－18有关，而与IL－33是否有关，有待进一步研究。

1谭志建，陈静.慢性荨麻疹的发病机制进展.中国麻风皮肤病杂志，2006，22(3):221－223.

2赵辨.中国临床皮肤病学.南京:江苏科学技术出版社，2009. 0742－0750.

3 Van Cauw enberge P，De Belder T，Sys L.A review of the second－generation antihist amine edastine for the treatment of allergic disorders.Expert Opin Pharmacother，2004，5:1807－1813.

4 Puxeddu I，Italiani P，Giungato P，et al.Free IL－18 and IL－33 cytokines in chronic spontaneous urtocatoa.Cytokine，2013，61(3):741－743.

5 Boraschi D，Dinarello CACA.IL－18 in autoimmunity:review. Eur.Cytokine Netw，2006，17:224－252.

6 Nakamura K，Okamura H，Nagata K，et al.Purification of a factor which provides a costimulatory signal for gamma interferon production.Infect Immun，1993，61(1):64.

7 EL－Mezayen RE，Matsumoto T.In vitro responsiveness to IL－18 in combination with IL－12 or IL－2 by PBMC from patients with bronchial asthma and atopic dermatitis.Clin Immunol，2004，111(1):61－68.

8 Schmitz J，Owyang A，Oldham E，et al.IL－33，an interleukin－1－like cytokine that signals via the IL－1 receptor－related protein ST2 and induces T helper type2－associated cytokines.Immunity，2005，23:479－490.

9 Palmer G，Gabay C.Interleukin－33 biology with potential insights into human diseases.Nat Rev Rheumatol，2011，7:321－329.

10谢欣，李雪丽，田静.咪唑斯汀对慢性荨麻疹外周血γ干扰素和白介素4的影响.临床皮肤科杂志，2013，42(7):402－404.

11党倩丽，陆学东，张小艳.慢性荨麻疹患者IL－4、IFN－γ及IgE水平观察.临床皮肤科杂志，2000，29(4):208－209.

12江振友，邹林，史毓杰，等.辅助性T细胞在慢性荨麻疹发病中的研究现状.岭南皮肤性病科杂志，2009，16(4):270－272.

(收稿:2014－04－30 修回:2014－06－11)

Effects of desloratadine citrate disodium on the level of IL－18 and IL－33 in the patients with chronic urticaria

MENG Zu-dong，SHENG Wan-xiang，WANG Heng，et al.Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan，430071

Objective:To determine the effects of desloratadine citrate disodium on the level of IL－18 and IL－33 in the patients with chronic urticaria(CU).Methods:Sixty patients with CU were treated with desloratadine citrate disodium 8.8 mg，once a day，for 28 days.The efficacy of desloratadine citrate disodium in the treatment of CU was assessed by patients’symptom score reducing index.Double antibody sandwich ABCELISA method was used to detect the serum levels of IL－18 and IL－33 in the healthy controls(50 persons) and the patients with CU before and after the treatment.Results:The effective rate of patients treated with desloratadine citrate disodium was 88.33%.The level of IL－18 of CU patients before the treatment was 131.93 ±60.17，which was higher than that of the healthy controls(68.61±28.58)，with a significant difference(P＜0.05).The level of IL－18 of CU patients after the treatment was 87.53±47.02，which was lower than that of CU patients before the treatment，with a significant difference(P＜0.05).There was no significant difference in the level of IL－18 between the patients after the treatment and the healthy controls(P＞0.05).The levels of IL－33 before and after the treatment were 118.73±62.67 and 99.28±41.23 respectively and there was no significant difference between the patients and the healthy controls(P＞0.05).Conclusion:Desloratadine citrate disodium is effective in the treatment of CU through reducing the level of IL－18.

desloratadine citrate disodium capsules；chronic urticaria；IL－18；IL－33

武汉大学中南医院皮肤科，湖北武汉，430071

∗通信作者