吉西他滨联合奥沙利铂、地塞米松治疗非霍奇金淋巴瘤疗效观察

施小梅，顾康生

(安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽合肥 230022)

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)是一组生物学行为和临床表现具有较强异质性的淋巴细胞增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤(natural killer，NK)细胞。目前对于侵袭性B细胞来源NHL(B-NHL)多采用CHOP或R-CHOP方案治疗，约50% ～70%患者接受该经典方案治疗后能获得完全缓解，但是仍有部分患者对该方案不敏感或短期缓解后复发。而T细胞来源NHL(T-NHL)较B-NHL侵袭性更强，预后更差，至今尚缺乏标准的治疗方案。故T-NHL和复发难治的B-NHL仍是治疗一大难题。本研究回顾性分析了我科2011年1月—2014年9月诊治的35例接受吉西他滨联合奥沙利铂、地塞米松(GLD)方案治疗的NHL患者，其中包括15例T-NHL患者和20例复发难治的B-NHL患者，研究该方案治疗的有效性和安全性，旨在为T-NHL和复发难治的B-NHL寻求安全有效的治疗方案。

1 资料和方法

1.1 病例资料 收集2011年1月—2014年9月安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科收治的35例经组织病理学和免疫组化确诊的NHL患者为研究对象，包括T细胞淋巴瘤患者15例(初治8例和复发难治的7例)，其中NK/T细胞淋巴瘤9例，T淋巴母细胞淋巴瘤2例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例，外周T细胞淋巴瘤，非特指型1例，间变大细胞性淋巴瘤1例，蕈样霉菌病1例。复发难治的B细胞淋巴瘤患者20例，包括弥漫大B细胞性淋巴瘤15例，套细胞淋巴瘤4例，结外黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)1例。复发性 NHL的诊断标准:一线方案化疗2个周期以上达到完全缓解(CR)，并且持续应用至6～8个周期后停药，停药至少1个月后复发;难治性NHL的确定标准:在治疗的任何时间都未达到CR;在治疗过程中达到部分缓解(PR)后小于1个月疾病进展;在达到CR后1个月内复发。35例患者中8例患者使用了GLD联合门冬酰胺酶方案治疗，9例患者联合放疗，11例患者联合利妥昔单抗治疗(包括8例初治BNHL患者和3例复发难治B-NHL患者)，7例单独使用GLD方案。5例患者合并有慢性乙型肝炎。复发难治的27例患者(包括T细胞和B细胞)中25例一线使用CHOP或R-CHOP方案治疗，2例患者一线分别使用的是FMD和EP方案，二线、三线及以上使用的是DICE、EP、GP、FMD、阿糖胞苷联合铂类，阿糖胞苷联合表阿霉素方案治疗。复发难治性NHL患者既往中位方案数为1(1～3)，既往中位化疗周期数为6(1～10)。患者临床基本资料如表1。

表1 患者临床基本资料

1.2 治疗方案 35例患者接受GLD方案:吉西他滨1 000 mg·m－2，静脉滴注，d1，8;奥沙利铂 130 mg·m－2，静脉滴注 d1;地塞米松 20 mg·d－1，静脉滴注，d1～4。21 d为1个周期。化疗前常规行血常规、肝肾功能、心电图检查，如因血液学指标或体能状况未达到化疗标准，可适当延期化疗。化疗期间予以止吐、水化、利尿、碱化尿液等处理。化疗2个周期后复查CT以进行疗效评价。

1.3 评价标准 近期疗效按恶性淋巴瘤Cheson修订标准［1］进行疗效评估;疗效标准评价:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。客观有效率(ORR)按(CR+PR)患者数所占总数的比例计算，疾病控制率(DCR)按(CR+PR+SD)患者数所占总数的比例计算。化疗毒性严重程度按WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准进行分级，分为0～IV度。无疾病进展期(PFS)定义为开始化疗获得稳定至肿瘤开始进展或死亡的时间。按照此定义本研究中22例患者可评价PFS。总生存期(OS)为自开始化疗至死亡或末次随诊的时间(注明是否仍生存)。随访时间从化疗结束始至死亡、失访或研究确定的随访截止日期。

1.4 统计学处理 采用SPSS20.0软件对研究数据进行统计学处理，采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 近期疗效 35例患者均可评价近期疗效，完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)11例，维持稳定(SD)4例，进展(PD)13例，客观有效率(ORR)为51.4%，疾病控制率(DCR)为62.9%，其中在 T细胞淋巴瘤的治疗中获得的ORR和DCR分别为73.3%和80%，且8例初治T细胞淋巴瘤患者中，7例治疗有效，ORR达87.5%，CR率为37.5%，仅1例PD。在7例复发难治性T细胞淋巴瘤的治疗中获得的ORR为57.1%，DCR为71.4%。在复发难治性B细胞淋巴瘤的治疗中获得的ORR和DCR分别为35%和50%，具体见表2和表3。

表2 GLD方案治疗复发难治的B细胞淋巴瘤的疗效/例(%)

表3 GLD方案治疗T细胞淋巴瘤的疗效/例(%)

2.2 远期疗效 随访截止日期2014年9月30日，35例患者中14例患者死亡，19例患者仍存活，8例患者至今仍无进展，2例患者失访。22例患者可评价PFS，中位 PFS为 5个月(95%CI:0～17.7个月);中位 OS为 9.5 个月(95%CI:7.8 ～34.2 个月)。其中T细胞淋巴瘤8例初治患者中7例可评价PFS，中位PFS为5个月，8例患者的中位OS为12个月;7例复发难治的患者，5例患者可评价PFS，中位PFS为11.5个月，7例患者的中位OS为14个月。20例复发难治的B细胞淋巴瘤患者中，10例患者可评价PFS，中位PFS为2.8个月，20例患者的中位OS为6个月。见图1，2。

2.3 不良反应 本治疗方案毒副反应较小，无治疗相关性死亡。主要不良反应为Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制，部分有Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应、Ⅰ度周围神经毒性和Ⅰ～Ⅱ度非进行性肝肾功能损害。极少数患者有Ⅰ度蛋白尿、血尿。经粒细胞集落刺激因子、血小板生成因子及昂丹司琼/托烷司琼等对症处理后均能耐受。1例合并有慢性乙型肝炎的患者使用GLD方案化疗4个周期后达CR，因病毒载量升高而停止化疗行抗病毒治疗，至今仍无进展。具体见表4。

表4 GLD方案化疗毒副反应(例，n=35)

3 讨论

以CHOP或CHOP样方案为主的综合治疗被认为是侵袭性NHL最佳的治疗方案，总体CR率约为50% ～70%，但仍有约一半成为复发或难治的患者，预后较差［2］。虽有一项大样本研究表明利妥昔单抗联合方案的使用能使B-NHL的治疗难治率降低至13.6%［3］，但对于这部分复发难治性 B-NHL仍缺乏标准的治疗方案。而且T-NHL较B-NHL侵袭性更强，预后更差，经典 CHOP方案对多数 TNHL不敏感，有研究发现含蒽环类药物的联合方案治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的5年生存率仅37%［4］。2007年 NCCN指南强调了PTCL的个体化治疗，并将临床试验推荐作为一线治疗方案。目前复发难治的侵袭性NHL的二线、三线挽救治疗方案比较多，包括 EPOCH、DHAP/ESHAP、GEMOX、DICE、GDP等，但其中仍缺乏一种公认的首选方案。

吉西他滨(gemcitabine，GEM)是一种新型的脱氧胞苷类似物，为细胞周期特异性抗肿瘤药物。自1998年Bernell等［5］用吉西他滨单药治疗3例难治性NHL患者取得较好的疗效后，吉西他滨逐渐成为治疗复发难治性NHL的研究热点。Fossa等［6］报道吉西他滨单药治疗31例复发难治的侵袭性NHL的ORR为19%，中位PFS为6个月，且毒副反应可耐受。Zinzani等［7］研究吉西他滨单药治疗39例T细胞淋巴瘤患者，ORR为51%，CR和PR分别为23%和28%，且不良反应轻微。近年来多项研究表示吉西他滨联合方案治疗NHL能够取得一定疗效。Nieto等［8］采用吉西他滨联合白消安和美法仑治疗骨髓移植后的NHL，结果显示35例B-NHL的整体有效率为100%，完全缓解率为69%;11例T-NHL的整体有效率和完全缓解率均为66%。Aribi等［9］进行的一项GDP(吉西他滨、顺铂、地塞米松)方案和ESHAP(足叶乙苷、阿糖胞苷、顺铂和甲泼尼龙)方案分别治疗老年性B-NHL的对比研究显示GDP方案治疗获得的OR、3年OS率和3年PFS率均优于ESHAP方案，在老年B-NHL患者中更具有高效低毒的优势。

奥沙利铂(oxaliplatin，LOHP)是第三代铂类抗癌药物，其抗肿瘤作用与顺铂相似，但肾毒性和消化道不良反应等毒副作用均较顺铂轻微，且与顺铂无交叉耐药。Oki等［10］进行的一项Ⅱ期临床研究显示用奥沙利铂单药治疗31例难治性NHL患者，ORR达27%，且对顺铂耐药的病例也有明显疗效。Kim等［11］采用IFETOx方案(异环磷酰胺、足叶乙苷和奥沙利铂)方案治疗23例复发难治性NHL，ORR为65.2%，2年的PFS率和OS率分别为51.4%和56.1%。吉西他滨与奥沙利铂联合应用具有协同抗肿瘤作用。国内陆颖等［12］比较了吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)方案和吉西他滨联合顺铂(GDP)方案治疗复发难治性NHL淋巴瘤的疗效及安全性，结果显示GEMOX方案总有效率达67.9%，胃肠道反应较GDP方案更低，耐受性更好，且在T细胞NHL或复发转移患者中优势更明显。

地塞米松(Dexamethasone)为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，属肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏及免疫抑制活性，对淋巴细胞性白血病及淋巴瘤具有溶淋巴作用，并且能够起到减轻化疗引起的恶心、呕吐等消化道反应的作用，是淋巴瘤治疗方案中的重要药物组成。2007年NCCN指南已将吉西他滨联合铂类和地塞米松方案作为NHL的二线推荐方案。

本研究采用GLD方案治疗15例T细胞淋巴瘤患者获得的ORR和DCR分别为73.3%和80%，在20例复发难治性B细胞淋巴瘤患者获得的ORR和DCR分别35%和50%。8例初治T细胞淋巴瘤中7例为NK/T细胞淋巴瘤，使用放疗联合GLD方案治疗均有效。目前，国内外使用GLD方案一线治疗T细胞淋巴瘤的研究鲜有报道，Yim等［13］研究采用吉西他滨联合铂类(包括顺铂、奥沙利铂、卡铂)和甲强龙治疗29例T细胞淋巴瘤，其近期疗效ORR和DCR(分别为72.4%和75.7%)与本研究结果类似(分别为73.3%和80%)，但该研究与本研究中位OS差异较大分别为70个月和12个月，考虑可能跟本研究病例数较少且随访时间短有关。El Gnaoui等［14］采用利妥昔单抗联合吉西他滨+奥沙利铂(R-GEMOX)方案治疗复发难治B细胞淋巴瘤，ORR达 83%，本研究的有效率(ORR)仅为35%，明显低于该研究，考虑可能与加用利妥昔单抗，病例数不同以及B-NHL亚型的构成比不同有关。全组35例患者中发生Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少占14.3%，Ⅲ/Ⅳ度血小板减少占17.1%，经过粒细胞刺激因子和血小板生成素处理后骨髓抑制易被纠正。经过止吐药物作用后，胃肠道副反应以Ⅰ～Ⅱ度为主，发生率为22.9%，肝肾功能损害均为Ⅰ～Ⅱ度非进行性损害，发生率分别为22.9%和5.7%。14.3%患者发生Ⅰ度周围神经毒性。总体毒副反应耐受性良好，无治疗相关性死亡。

综上所述，GLD在T细胞淋巴瘤和复发难治的B细胞淋巴瘤中有一定疗效，毒副反应可耐受，值得进一步行多中心、大样本的临床研究其有效性和安全性。

［1］Cheson BD，Horning SJ，Coiffier B，et al.Report of an International Workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas［J］.J Clin Oncol，1999，17(4):1244－ 1253.

［2］马进标.吉西他滨联合奥沙利铂方案二线治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察［J］.安徽医药，2014，18(9):1764－1765.

［3］Tarella C，Gueli A，Delaini F，et al.Rate of primary refractory disease in B and T-cell non-Hodgkin＇s lymphoma:Correlation with long-term survival［J］.PLoSOne，2014，9(9):e106745.

［4］Foss FM，Zinzani PL，Vose JM，et al.Peripheral T-cell lymphoma［J］.Blood，2011，117(25):6756－6767.

［5］Bernell P，Ohm L.Promising activity of gemcitabine in refractory high grade non-Hodgkin’s lymphoma［J］.Br J Haematol，1998，101(1):203－204.

［6］Fossa A，Santom A，Hiddemann W，et al.Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，1999，17(12):3786－3792.

［7］Zinzani PL，Venturini F，Stefoni V，et al.Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients:evaluation of the longterm outcome［J］.Ann Oncol，2010，21(4):860－863.

［8］Nieto Y，Thall P，Valdez B，et al.High-dose infusional gemcitabine combined with busulfan and melphalan with autologous stem-cell transplantation in patients with refractory lymphoid malignancies［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2012，18(11):1677－1686.

［9］Aribi M，Mesli N，Remla N，et al.Gemcitabine and treatment of diffuse large B-cell lymphoma in relapsed or refractory elderly patients:a prospective randomized trial in Algeria［J］.JCancer Res Ther，2010，6(1):41－46.

［10］Oki Y，McLaughlin P，Pro B，et al.Phase II study of oxaliplatin in patients with recurrent or refractory non-Hodgkin lymphoma［J］.Cancer，2005，104(4):781－787.

［11］Kim SK，Song MK，Chung JS，et al.Phase IIstudy of ifosfamide，etoposide，and Oxaliplatin(IFETOx)chemotherapy for relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma［J］.Int J Hematol，2013，98(5):543－548.

［12］陆 颖，黄海欣，李桂生.GEMOX方案与GDP方案治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床对比研究［J］.中国癌症杂志，2011，21(8):621－625.

［13］Yim KL，Ashley S.Assessment of gemcitabine，cisplatin and methylprednisolone(GEM-P)combination treatment for non-Hodgkin T cell lymphoma［J］.Med Oncol，2012，29(5):3535－ 3539.

［14］El Gnaoui T，Dupuis J，Belhadj K，et al.Rituximab，gemcitabine and oxaliplatin:an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy［J］.Ann Oncol，2007，18(8):1363－1368.