5种输液调配的生脉注射液成品输液稳定性考察

杜红芳，刘 圣，耿魁魁，何梦璇

(1.安徽中医药大学，安徽合肥 230038;2.安徽医科大学附属省立医院，安徽 合肥 230001)

生脉注射液由红参、麦冬和北五味子组成，具有益气养阴，复脉固脱之功效，临床上用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗死、心源性休克、感染性休克等具有上述证候者。随着生脉注射液在临床上应用越来越广泛，不良反应报道也越来越多［1］。主要不良反应有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、心悸、口干、头晕、头痛、颜面潮红等。其不良反应的发生常与适应证、浓度、溶媒、滴速等密切相关，其中与溶媒相关的不良反应达到22%［2－3］，故临床医师在临床用药时，应严格按照说明书使用，保证合理用药，以减少不良反应的发生。生脉注射液说明书用法用量规定，一次20～60 mL，用5%葡萄糖注射液(5%GS)250～500 mL稀释，但患者伴有糖尿病或需补充电解质时，临床经常将其与0.9%氯化钠注射液(0.9%NS)和葡萄糖氯化钠注射液(GNS)配伍使用，且静脉用药集中调配后不能及时用于患者，室温下常需存放约4 h。为了保证临床用药安全，提高成品输液质量，本文分别用5%GS、10%葡萄糖注射液(10%GS)、0.9%NS、GNS和乳酸钠林格注射液(SLR)调配生脉注射液为成品输液，室温(25℃)下8 h内观察5种成品输液的性状、pH、不溶性微粒数及五味子醇甲的含量变化，为生脉注射液调配后的成品输液质量控制提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器 LC-2010A HT岛津高效液相色谱仪(紫外检测器，四元低压泵，自动进样器，LabSolutions Version 5.51色谱工作站);FA2004B电子天平(上海精科天美科学仪器有限公司);PHS-3C型电子pH计(上海雷磁仪器厂);GWF-5JS微粒分析仪(天河医疗仪器有限公司)。

1.2 试药 生脉注射液(雅安三九药业有限公司，规格:50 mL，批号:131008050);五味子醇甲对照品(上海源叶生物科技有限公司，规格:20 mg，批号:20130905);5%GS(批号:14010892)、10%GS(批号:13091698)、0.9%NS(批号:14023092)、GNS(批号:14011695)，均由安徽丰原药业股份有限公司提供;SLR(中国大冢制药有限公司，批号:4D88G4);甲醇为色谱纯;水为纯化水。

2 方法及结果

2.1 溶液的制备

2.1.1 对照品溶液制备 精密称取五味子醇甲对照品1.0 mg于10 mL容量瓶中，用甲醇定容至刻度，制备成 100 mg·L－1的储备液。

2.1.2 供试品溶液的制备 取5瓶生脉注射液(规格:50 mL)，分别用100 mL 5%GS、10%GS、0.9%NS、GNS和SLR调配为成品输液(成品1～5)。

2.2 色谱条件及系统适用性试验［3-5］色谱柱:Inertsil ODS-SP(4.6 mm ×150 mm，5 μm);流动相:甲醇—水(57∶43);流速:1 mL·min－1;检测波长:250 nm;柱温:35℃;进样量:20μL。按上述色谱条件，分别注入五味子醇甲对照品溶液(4 mg·L－1)，成品输液及空白输液，五味子醇甲对照品出峰时间为9.250 min，理论塔板数按五味子醇甲计不低于3 000，阴性对照处未见干扰，色谱图见图1。

2.3 方法学考察

2.3.1 标准曲线制备 用移液枪精密移取贮备液100、200、400、600、800、1 000 μL 分别置于10 mL 容量瓶中，依次用甲醇定容至刻度，得 1、2、4、6、8、10 mg·L－1的对照品溶液。按“2.2”项下色谱条件进样，测定峰面积，以峰面积(Y)为纵坐标，质量浓度(X)为横坐标，绘制标准曲线，得回归方程Y=49 031X－648.52，r=0.999 8。结果表明，五味子醇甲质量浓度在1～10 mg·L－1范围内与峰面积有良好的线性关系。

2.3.2 精密度试验 取“2.3.1”项下 2、4、6 mg·L－1的对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进样，同一浓度连续进样3次，RSD分别为0.47%，0.35%，0.21%。

2.3.3 回收率试验 取已知浓度的生脉注射液4 mL置于10 mL的容量瓶中，精密加入100 mg·L－1的对照品溶液 380μL，分别用 5%GS、10%GS、0.9%NS、GNS和 SLR 定容至刻度，按“2.2”项下色谱条件进样。每种输液平行操作6次，计算平均回收率，结果见表1。

表1 加样回收率实验结果

2.4 稳定性考察

2.4.1 外观及pH检测 在室温条件下，分别于0、2、4、6、8 h测定5种成品输液的 pH，并观察其外观变化情况，结果表明，在8 h内外观均呈淡黄色，pH均在6～7之间，且符合2010版《中国药典》输液标准(pH4～9)的规定，即生脉注射液用5种溶媒调配后的成品输液在8 h内外观及pH均无明显变化，表明外观及pH稳定性良好，结果见表2。

表2 成品输液外观及pH检测结果

2.4.2 不溶性微粒检测 在室温条件下，分别于0、2、4、6、8 h 测定 5 种成品输液的不溶性微粒数，不溶性微粒检测方法同《中国药典》2010年版一部附录IX R不溶性微粒检查法(光阻法)。标示装量为25 mL或25 mL以上的静脉用注射液，除另有规定外，取成品输液，用水将输液袋外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，先倒出部分输液冲洗开启口及取样杯，再将输液倒入取样杯中，静置2 min或适当时间脱气，置于取样器上。开启搅拌，使溶液混匀(避免气泡产生)，依法测定4次，每次取样不少于5 mL，第1次数据不计，取后续3次测定结果的平均值计算。结果表明，生脉注射液与5%GS、10%GS、0.9%NS、GNS 调配的成品输液，4 h 内不溶性微粒均符合《中国药典》2010年版一部标准，但与SLR调配的成品输液中≥10μm不溶性微粒数超出该标准，结果见表3。

表3 成品输液不溶性微粒检测结果/粒·mL－1

2.4.3 含量测定 取5种成品输液，按“2.2”项下色谱条件于0、2、4、6、8 h 分别进样，测定峰面积，代入线性回归方程计算五味子醇甲的含量，同时以0 h的含量为100%分别计算5种成品输液在2、4、6、8 h的相对含量，结果表明，5种成品输液在8 h内含量无明显变化，结果见表4。

表4 各成品输液中五味子醇甲的相对含量变化(±s)

表4 各成品输液中五味子醇甲的相对含量变化(±s)

注:成品1～5分别为5%GS、10%GS、0.9%NS、GNS和SLR与生脉注射液调配的成品输液。

时间/h 成品1/% 成品2/% 成品3/% 成品4/% 成品5/%0 100 100 100 100 100 2 99.27 ±0.21 97.40 ±0.80 100.21 ±0.35 103.07 ±0.19 103.58 ±0.38 4 98.58 ±0.60 97.31 ±0.36 98.48 ±0.56 100.50 ±0.35 100.03 ±0.51 6 98.27 ±0.38 97.78 ±0.65 100.36 ±0.73 103.73 ±0.42 100.97 ±0.62 8 98.61 ±0.42 98.07 ±0.29 99.85 ±0.22 97.37 ±0.67 98.63 ±0.37

3 讨论

生脉注射液的性状为淡黄色澄明液体，用5种输液调配后的成品输液，在进行外观及pH检测时，无明显的变化。

静脉输液中微粒过多会造成局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉牙肿、过敏反应、热源样反应等［6－7］。《中国药典》2010年版一部规定标示装量为100 mL或100 mL以上的静脉用注射液，除另有规定外，每1 mL中含10μm及10μm以上的微粒不得过25粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过3粒［8］。本实验结果表明，用5%GS、10%GS、0.9%NS及GNS调配的成品输液在4 h内不溶性微粒数符合该标准。但与SLR调配的成品输液≥10μm不溶性微粒数超出该标准。各成品输液随着保存时间的延长，其不溶性微粒数增加，8 h后均超过《中国药典》2010年版一部之规定。导致不溶性微粒不合格的原因有很多，一方面可能是由于中成药成分复杂，一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，另一方面可能是因为药物与输液调配后发生氧化、聚合等反应［9］，其次一些生物碱、皂苷在调配后由于pH值改变而析出，这些因素都可能导致不溶性微粒大大增加［10］。

由于HPLC具有高效、高灵敏度、速度快等优点，故本实验采用HPLC法测定生脉注射液中五味子醇甲的含量。本实验通过多次实验摸索流动相系统及比例，最终确定流动相为甲醇∶水(57∶43)，此时的分离效果较好，出峰时间及峰面积值均较为理想。根据《药品注射剂使用指南》2005年版有关规定，在静脉注射液中大于10% 的有效成分被分解，则认为该药品与输液不宜配伍。五味子醇甲在5%GS、10%GS、0.9%NS、GNS 及 SLR 配伍液中 8 h含量下降均未超出10%。说明五味子醇甲在该五种输液中稳定。

此次实验数据说明，生脉注射液采用5%GS、10%GS、0.9%NS和GNS调配后成品输液的稳定性均较好，但建议临床调配后4 h内使用。

中药注射液是中药剂型现代化的产物，是我国中医药文化的组成部分，是现代中医药创新的成果，已经成为临床疾病治疗的独特手段，正在发挥着不可替代的作用。

中药注射剂在活血化淤、改善微循环方面起到了西药不可替代的作用，但是由于中药注射剂成分比较复杂，多为复方制剂，稳定性差［11］，而有关应用基础研究薄弱，临床使用常出现不良反应［12］。且中药注射剂的成品输液缺乏统一的质量控制标准，对成品输液的性状、pH值、不溶微粒数、药品含量等没有规范要求，导致直接给患者使用的成品输液质量无法控制，给患者用药带来严重安全风险。我国应尽快制订更加严格的静脉用药成品输液的质量标准，临床上中药注射液调配后的成品输液，只有在通过标准后，方可用于患者［13］。

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