阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性观察

张 丽，汤依群，史美祺，夏国豪，王 丽，寇莹莹，马祥垒

(1.中国药科大学临床药学教研室;2.江苏省肿瘤医院内科，江苏南京 210009)

肺癌是全球许多国家最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关的死亡的首要原因［1］。非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总数的80%以上。尽管全身化疗对NSCLC仍具有一定疗效，但总体缓解率低［2］，5年总生存率仅为15%。目前基于肺癌特定分子和生物学特征的新型靶向疗法已成为新的治疗模式，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR－ TKIs)的应用为NSCLC的治疗开启了一条新的途径，成为EGFR基因突变阳性患者最有效的治疗方式［3］。目前上市的第一代EGFR－TKIs有吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼。阿法替尼作为第二代 EGFR－TKIs，于2013年7月12日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，作为一线治疗药物用于存在EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的晚期NSCLC患者［4］。本文使用阿法替尼治疗37例晚期NSCLC患者，观察其疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集江苏省肿瘤医院2010年8月—2014年3月经病理学或细胞学证实为NSCLC的37例患者，临床分期均为Ⅳ期，ECOG PS评分均为1分，其中男性16例，女性21例;年龄范围37～78岁，中位年龄59岁;一线EGFR突变患者10例，二线及以上患者27例，EGFR突变状态均未知;腺癌33例，鳞癌4例;吸烟/曾吸烟者13例，从不吸烟者24例;脑转移患者11例，无脑转移患者26例，见表1。临床试验方案均经伦理委员会通过，所有患者在用药前均签署受试者知情同意书。

表1 37例晚期NSCLC患者的一般情况

1.2 治疗方法 一线EGFR突变阳性患者10例，均为腺癌，给予阿法替尼起始剂量每日40 mg口服，如符合特定的安全性和依从性标准，则3周后的疗程2开始剂量增至50 mg;如发生与药物相关的不良事件，降低至40、30和20 mg·d－1。二线及以上患者共27例，其中2例为一线化疗失败后的鳞癌患者，给予阿法替尼每日40 mg口服;其余23例腺癌和2例鳞癌为既往吉非替尼或厄洛替尼治疗至少12周后出现疾病进展的患者，给予每日口服阿法替尼起始剂量50 mg，如发生药物相关的不良事件，则降低至40、30 mg·d－1。所有患者服药直至出现疾病进展。阿法替尼(50，40，30，20 mg)由勃林格殷格翰公司提供。

1.3 疗效评价 按照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)进行评估，每6周进行一次评价，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。无进展生存期(PFS)定义为:自随机开始到肿瘤进展或受试者死亡的时间(以先出现的为准)。

1.4 不良反应 根据常见不良事件通用术语标准(CTCAE Version 3.0)进行评价。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计学处理。观测资料主要为计数资料，组间比较采用χ2检验(普通计数资料)或秩和检验(等级资料);生存分析采用Kaplan-Meier法，亚组间生存率比较为Logrank检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效评价 37例NSCLC患者均可评价近期疗效，其中 CR 0例，PR 14 例(37.8%)，SD 19例(51.4%)，PD 4 例(10.8%)，ORR 37.8%，DCR 89.2%。亚组分析中，性别、年龄、病理类型、有无吸烟史、有无脑转移等因素与疗效无明显相关性，一线EGFR突变治疗与二线及以上EGFR突变未知治疗对阿法替尼的疗效差异有显著性意义(P＜0.001)。各亚组患者的疗效评价见表2。

表2 各亚组患者疗效分析

2.2 无进展生存期(PFS)37例患者的中位 PFS为 6.9 个月(95%CI 3.8 ～10.0)(图 1)，其中一线EGFR突变患者PFS为12.1个月(95%CI 0.9～23.3)，二线EGFR突变未知患者PFS为5.3个月(95%CI 4.3 ～6.3)。亚组分析中，性别、年龄、病理类型、有无吸烟史、有无脑转移等因素对PFS无显著影响，一线EGFR突变治疗与二线及以上EGFR突变未知治疗对PFS的差异有显著性意义(P＜0.01)(图 2)。各亚组患者的生存期数据见表3。

2.3 安全性评价 全组37例患者服用阿法替尼后发生的药物相关不良反应主要有腹泻、皮疹、手足皮肤反应、黏膜炎/口腔炎、鼻出血、肝功能异常、甲沟炎、恶心、呕吐、食欲下降等。各种不良反应发生程度均较轻，3级不良反应有腹泻(5.4%)，皮疹(2.7%)，食欲下降(5.4%)，恶心(2.7%)，呕吐(2.7%)，其余均为1～2级，未发生4～5级不良事件及严重不良事件(SAE)。共有5例(13.5%)患者经历停药或减量，原因包括食欲下降、皮疹、胃部不适、恶心、呕吐。经对症处理或暂停减量后，绝大多数患者的不良反应可控，耐受性良好。见表4。

表4 37例NSCLC患者服用阿法替尼后的不良反应/n(%)

3 讨论

阿法替尼是由勃林格殷格翰公司研制的第二代EGFR-TKIs，是一个高选择性的、低分子量的、不可逆的ErbB家族抑制剂，具有新型苯胺—喹唑啉结构，能与 ErbB家族成员 EGFR(ErbB1)、HER-2(ErbB2)、ErbB3和ErbB4形成的所有二聚体共价结合，并不可逆地阻断其产生的信号，进一步抑制肿瘤细胞的增殖、转移，从而更加有效地控制肿瘤［5］。阿法替尼已系列临床研究，LUX-Lung 1研究［6］中390例既往接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者使用阿法替尼，ORR为11%，PFS达到 3.3个月。LUX-Lung 2研究［7］中129例 EGFR突变型晚期肺腺癌患者，ORR为61%，PFS达到 10.1 个月。LUX-Lung 3 研究［8］对比阿法替尼与化疗治疗一线EGFR突变型晚期肺腺癌患者，其中229例患者使用阿法替尼，ORR为61%，PFS 为 11.1 个月。LUX-Lung 4 研究［9］入组了62例厄洛替尼或吉非替尼治疗至少12周后出现进展的晚期 NSCLC患者接受阿法替尼治疗，ORR为8.2%，PFS为4.4个月。最新的 LUX-Lung 6研究［10］比较了阿法替尼与化疗一线治疗EGFR突变晚期肺癌患者的疗效和安全性，242例阿法替尼组患者ORR为67%，PFS为11.0个月，较化疗组显著延长。各临床试验发现阿法替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹/痤疮等。

本文对37例晚期NSCLC患者给予阿法替尼治疗，其中一线EGFR突变患者10例，二线及以上EGFR突变未知患者27例，结果ORR 37.8%，DCR 89.2%，PFS为6.9 个月(95%CI 3.8 ～10.0)。亚组分析显示，性别、年龄、病理类型、有无吸烟史、有无脑转移等因素与阿法替尼疗效和生存期无明显影响，而一线EGFR突变患者较二线及以上EGFR突变未知患者对阿法替尼的疗效更好(ORR:100.0%vs 14.8%，P ﹤ 0.001;PFS:12.1 个月 vs 5.3个月，P﹤0.01)。这一结果与阿法替尼目前在美国上市的适应证一致。同时与文献报道相比，在EGFR基因突变一线治疗中，阿法替尼疗效不弱于第一代EGFR-TKIs吉非替尼(一线IPASS研究［11］，ORR 71.2%，PFS 9.8 个月)、厄洛替尼(一线 OPTIMAL 研究［12］，ORR 83%，PFS 13.1 个月)。至于二线及以上使用阿法替尼治疗的患者疗效均相对较差，应与其既往使用过第一代EGFR-TKIs治疗失败耐药有关。尽管如此，部分患者仍显示了一定的疗效，这是否与第一代EGFR-TKIs耐药后停用一段时间后再使用后恢复敏感有关，还是阿法替尼对部分病人的疗效优于第一代EGFR-TKIs，尚值得进一步探讨。本文中ORR、PFS结果稍好于阿法替尼系列临床研究结果，考虑可能与本文病例数较少，人种均一有关。由于观察时间尚短，未能观察到总生存期(OS)。

安全性方面，本文中37例患者服用阿法替尼后的不良反应与阿法替尼系列临床研究［6－10］报道类似，最常见的不良反应为腹泻(100.0%)、皮疹(83.8%)，略高于文献报道的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼的不良反应发生率［11－13］。阿法替尼不良反应也是导致患者调整剂量或停止治疗的重要原因，必须主动、尽早行对症处理。实际工作中，针对腹泻，我们建议患者开始服用阿法替尼时即备好洛哌丁胺，出现腹泻时立即服用两片(4 mg)药片，之后每次腹泻后服用一片(2 mg)，每日剂量最多为10片(20 mg)，并保证摄入足量含糖或盐的液体。皮疹方面，2014年ASCO年会上报道，尽早使用米诺环素预防干预，可减少服用EGFR-TKIs患者皮疹的严重性和发生率。在临床中，我们推荐患者发生皮疹时口服米诺环素50 mg bid，服用2～4周。本研究中的37例患者经相应对症处理后，能耐受绝大多数不良反应。

综上所述，阿法替尼作为第二代EGFR-TKIs，用于一线治疗具有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者疗效确切，最常见的不良反应为腹泻、皮疹，经对症处理后，绝大多数患者的不良反应可控，患者耐受性较好。由于本文病例数较少，得出的结论尚需通过更多更大样本量的临床试验进一步证实。

［1］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA:A Cancer Journal for Clinicians，2015，65(1):5－29.

［2］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer［J］.New England Journal of Medicine，2002，346(2):92－ 98.

［3］Kwak E.The role of irreversible HERfamily inhibition in thetreatment of patients with non-small cell lung cancer［J］.Oncologist，2011，16(11):1498－1507.

［4］张华吉，郭述金，孙 玲，等.2013年美国FDA批准新药简析［J］.中国新药杂志，2014，23(6):619－622.

［5］Hirsh V.Afatinib(BIBW 2992)development in non-small-cell lung cancer［J］.Future Oncology，2011，7(7):817－ 825.

［6］Miller VA，Hirsh V，Cadranel J，et al.Afatinib versus placebo for patients with advanced，metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib，gefiinib，or both，and one or two lines of chemotherapy(LUX-Lung1):a phase2b/3 randomised trial［J］.Lancet Oncol，2012，13(5):528－538.

［7］Yang JC，Shih JY，Su WC，et al.Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations(LUX-Lung 2):a phase 2 trial［J］.The Lancet Oncology，2012，13(5):539－548.

［8］Sequist LV，Yang JC，Yamamoto N，et al.Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations［J］.Journal of Clinical Oncology，2013，31(27):3327－3334.

［9］Katakami N，Atagi S，Goto K，et al.LUX-Lung4:a phase IItrial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib，gefiinib，or both［J］.J Clin Oncol，2013，31(27):3335－3341.

［10］Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(LUXLung 6):an open-label，randomised phase 3 trial［J］.The Lancet Oncology，2014，15(2):213－222.

［11］Wu YL，Chu DT，Han B，et al.Phase Ⅲ，randomized，open-label，first-line study in Asia of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer:evaluation of patients recruited from mainland China［J］.Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology，2012，8(3):232－243.

［12］Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL，CTONG-0802):a multicentre，open-label，randomised，phase3 study［J］.The Lancet Oncology，2011，12(8):735－742.

［13］Shi Y，Zhang L，Liu X，et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer(ICOGEN):a randomised，double-blind phase 3 non-inferiority trial［J］.The lancet oncology，2013，14(10):953－961.