氯吡格雷治疗脑血管狭窄支架置入术后的疗效观察

李文波 魏立平 张耀慧 何玉清

脑动脉狭窄是缺血性脑血管病的一个重要病因和危险因素。脑血管狭窄到一定程度后，脑组织的血液供应就会减少，造成脑细胞缺血死亡。目前脑血管狭窄的治疗大致分为三类:①药物治疗;②外科治疗;③介入治疗。近年来随着血管内手术在各地的广泛开展，脑血管狭窄的介入治疗已被越来越多地应用到临床中，主要有经皮腔内血管成形术(PTA)和支架置入术。脑血管狭窄患者行支架置入术后，脑组织血供得到改善，但支架本身内有发生血栓的可能，影响到支架手术安全性，因此在临床上备受重视，在血栓形成发展过程中，血小板起关键作用，因此支架置入术后抗血小板仍是治疗及预防血栓性事件的重要方法，氯吡格雷作用于抗血小板聚集，作用快，不良反应少，目前在心脑血管介入治疗中广泛应用。本研究试图通过观察不同剂量氯吡格雷在脑血管狭窄支架置入术后的疗效进行对照分析。

1.材料与方法

1.1 材料 选择2010 年1 月～2014 年6 月在我科住院、诊断为脑血管狭窄，有支架置入术适应症的患者共30 例作为研究对象。入组标准:①符合中华医学会全国脑血管病学术会议制定的“脑血管病”诊断标准;②通过DSA 或MRA证实有脑血管狭窄;③血管狭窄程度均在70%以上;④患者和家属对支架置入术知情同意。共入组30 例患者，其中男性19 例，女性11 例，年龄48～82 岁，平均年龄67.39 +10.76岁，颈内动脉狭窄16 例，椎基底动脉狭窄8 例，大脑中动脉狭窄6 例。两组在年龄、性别等各方面差异无统计学意义，P ＞0.05。排除标准:术前均行头颅CT 排除颅内出血、占位、急性脑梗死病灶及颅脑外伤等情况，排除严重肝、肾功能不全以及有凝血功能障碍的患者。

1.2 研究方法 按入院先后顺序随机分为研究组和对照组，研究组于术前一天给以氯吡格雷300mg，顿服，术后150mg，每天1 次，连用2 周，然后改为75mg，每天1 次，连用6 个月;对照组于手术前一天开始给以氯吡格雷75mg，每天1 次，连用6 个月。两组同时均给以阿司匹林300mg，1 次/日，连用6 个月。患者出院后l 个月、3 个月、6 个月、l2 个月进行规律随访。观察药物安全性指标，包括出血、血管并发症和不良反应(胃肠道反应、出血、头晕、皮疹及粒细胞、血小板减少)等。

1.3 评价标准 评价氯吡格雷的抗血小板作用通过测定采用二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集率比浊法。采集患者的静脉血5ml，置于含0.129mmol/ml 柠檬酸钠的真空采血管中，30 分钟内将全血在20℃以1500r/min 离心2.5 分钟，经血浆在37℃孵育3 分钟后，加入10μmmol/L 的ADP，记录血小板聚集率，分别于入院时、手术当日、支架置入术后3 天、7天、1 个月及6 个月。

1.4 统计学方法 应用SPSS l0.0 统计软件进行分析。计量资料用表示，两组均数比较应用独立样本t 检验;计数资料用百分率表示，比较采用卡方检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者治疗前后的比较 从上表1 可以看出，治疗前研究组和对照组的血小板聚集率无明显差异，研究组手术当日的血小板聚集率与治疗前相比明显下降，对照组与基线基本无差异，研究组术后3 天、术后7 天、术后1 月均持续下降，与对照组相比均低，但差异无统计学意义，术后6 个月明显低于对照组，P ＜0.05 差异有统计学意义。

表1 研究组和对照组治疗前后血小板聚集率变化表

2.2 药物不良反应发生率 两组患者出血、血管并发症发生率差异无统计学意义。

3.讨论

脑血管狭窄的介入治疗技术的开展，对缓解患者症状、提高患者的生存质量、降低脑梗死再发率具有重要意义，但支架置入术后的支架内血栓形成是目前临床工作研究的难点。血栓形成的主要原因主要有以下几个方面:第一，脑血管狭窄介入治疗术中支架成形术与球囊扩张破坏了血管内皮的完整性，暴露了内皮下胶原;其次，手术使患者处于应激状态，儿茶酚胺大量释放可导致血小板聚集、黏附及活化加强［1］，从而引起脑动脉微栓塞;第三，支架贴壁不良，使血流通过时血流动力学发生变化，导致血小板聚集;血小板聚集在血栓形成过程中起着至关重要的作用。因此，在脑血管狭窄的介入治疗前后给予抗凝药物干预，以避免支架内血栓的形成是治疗的重要组成部分。

氯吡格雷(clopidogrel，CPG)是新型噻吩吡啶类乙酸衍生物制剂［2］，是非竞争性腺苷二磷酸抑制剂，口服给药后50%经胃肠道吸收，血浆药物浓度于0.7～1 小时达峰浓度;其非活性前体85%在体内经肠道水解吸收后，在肝脏仍需2 步生物转化才能成为活性产物，代谢过程中有两个重要的酶发挥作用，活性产物与血小板膜表面ADP 激活的P2Y12 受体不可逆的结合发挥抗血小板聚集的作用，可选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板结合及继发的由ADP 介导的糖蛋白复合物活化，从而减少ADP 的结合位点，进而抑制血小板的聚集，特别是与阿司匹林联合，效果更佳，特点是不良反应少、作用迅速。氯吡格雷还可扩张血管，改善微循环，增加脑血流量和供氧量，提高脑细胞的氧饱和度，促进神经细胞功能恢复。有研究表明氯吡格雷300mg 顿服，其作用可在90 分钟内显现，并于6 小时内达到稳态。

本研究结果显示术前给以氯吡格雷一次性口服，术后当日血小板聚集率明显下降，与对照组相比差异显著，术后3 天研究组血小板聚集率持续下降，与对照组相比差异无统计学意义，提示术前顿服氯吡格雷能明显降低血小板聚集率，术后7 天、术后1 月均持续下降，与对照组相比均低，但差异无统计学意义。术后6 月明显低于对照组，P ＜0.05 差异有统计学意义，提示氯吡格雷能长期发挥抗血小板聚集的作用，在预防支架置入术后支架内血栓形成过程中作用明显，与尹继君等［3，4］研究发现，氯吡格雷对急性冠脉综合征患者从短期到长期均有显著保护作用的结果相似。氯吡格雷的抗血小板作用具有较强的浓度依赖性［5］，因此增加药物负荷量会获得更好的抗血小板作用［6，7］，同时配合阿司匹林能有效降低不良事件的发生。因此，脑血管狭窄介入治疗前后给予抗血小板药物干预是支架置入术防止支架内血栓形成的重要组成部分。

目前的研究表明氯吡格雷在急性冠脉综合征介入治疗患者最大负荷量600mg 术前顿服，而在脑血管介入方面应用的研究相对较少，本研究样本量较小，尚需进一步加大样本量进行研究，以期能找到脑动脉狭窄支架置入术前后应用氯吡格雷的最适剂量及最佳的抗凝效果。

1 杨跃进，高展，邱洪.经皮冠状动脉介入治疗2007 年热点回顾［J］.中华心血管病杂志，2008，36(4):370-373.

2 王禹，盖鲁粤，沈洪，等.国产氯吡格雷在急性心肌梗死急诊冠脉介入治疗过程中的有效性及对血小板聚集功能的影响［J］.中国急救医学，2006，26(7):512-514.

3 尹继君，朱传贤.氯吡格雷联合阿司匹林治疗青年人血管狭窄性脑梗死及对血浆P-选择素的影响［J］.中国基层医药，2010，17(19):2610-2612.

4 韩文忠，郭华，杨宝刚.阿司匹林、氯吡格雷对冠心病心力衰竭治疗的影响［J］.中国医药，2006，1(3):138-139.

5 吴培堂，陈贝健.国产和进口氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的疗效比较［J］.山东医药，2010，50(33):90.

6 陈海间，莫逆，梁金春，等.负荷量氯吡格雷、阿司匹林片治疗非ST段抬高急性冠脉综合征临床观察［J］.中国医药导报，2012，9(5):63-64.

7 陈小林，刘婷婷，余泽洪，等.国产氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的有效性和安全性［J］.中国医药导报，2011，8(11):64-66.