肿瘤化疗致Ⅳ度骨髓抑制临床观察与分析

刘申香 汪 竹 袁 昕 朱 卉 徐永成

化学治疗是恶性肿瘤综合治疗手段之一。由于抗肿瘤药物大部分为细胞毒药物，其不良反应中骨髓抑制发生率较高，特别是Ⅳ度骨髓抑制有一定的死亡风险。骨髓抑制的程度与抗肿瘤药物的用量、治疗次数、种类、是否合并免疫系统疾病等有关［1］。严重的骨髓抑制发生重症感染的概率高，死亡风险也较高。本研究收集了我院35 例Ⅳ度骨髓抑制患者，研究Ⅳ度骨髓抑制的发生规律，为更多的临床医师提供理论依据，以期降低其发生率和持续时间，从而进一步降低死亡风险。

1.材料与方法

选取我院肿瘤科2012 年1 月～2013 年12 月收治的肿瘤化疗病例2756 例次，每例患者均经病理学诊断确诊;排除同步放化疗者及非化疗患者;化疗方案以治疗原发肿瘤为准。发生Ⅳ度骨髓抑制35 例次，年龄20～75 岁，其中男性17 例，女性18 例，平均年龄56.76 ±5.4 岁。体力状况ECOG 评分≥2 分(0 分:完全正常，能进行所有正常活动;1 分:仅能从事办公室工作或轻体力活动;2 分:生活可自理，可以走动，但不能进行任何工作，白天卧床时间不超过50%)。设计调查表，按WHO 分类标准，记录肿瘤患者骨髓抑制分度情况，并调查肿瘤既往治疗史、死亡情况、化疗方案情况、抗生素使用情况、治疗情况与骨髓抑制的关系，讨论预防及治疗措施。WHO 将骨髓抑制分为0～Ⅳ度见表1［2］。

表1 骨髓抑制分度

2.结果

2.1 既往治疗情况 35 例患者中有5 例患者首次接受治疗，其余均为多次化疗。具体治疗情况见表2。

表2 患者既往治疗史

2.2 化疗方案 35 例Ⅳ度骨髓抑制病例涉及23 个化疗方案，其中多西紫杉醇+顺铂2 例、紫杉醇+顺铂+卡培他滨1 例、紫杉醇+氟尿嘧啶2 例、培美曲塞+卡铂2 例、培美曲塞+奥沙利铂1 例、培美曲塞+奥沙利铂1 例、CHOP3 例、伊立替康+奥沙利铂2 例、卡培他滨+卡铂1 例、卡培他滨+奥沙利铂3 例、紫杉醇+顺铂3 例、培美曲塞+顺铂1 例、白蛋白结合性紫杉醇+替吉奥1 例、紫杉醇+表阿霉素1 例、紫杉醇+卡铂1 例、异环磷酰胺+依托泊苷1 例、替吉奥+吉西他滨1 例、替吉奥+多西他赛1 例、托泊替康+奥沙利铂2例、雷替曲赛+伊立替康1 例、多西他赛+5-FU1 例、表阿霉素+环磷酰胺1 例、吉西他滨+沙利度胺1 例、伊立替康+(恩度+5-FU 腹灌)1 例、异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙甙1 例。

2.3 Ⅳ度骨髓抑制情况

2.3.1 Ⅳ度骨髓抑制出现时间、持续时间及超长住院费用情况:35 例患者中白细胞＜1.0× 109/L 伴中性粒细胞＜0.5×109者11 例，单独中性粒细胞＜0.5×109/L 者24 例。化疗后发生Ⅳ度骨髓抑制时间最长者10 天，最短者3 天;最长持续时间者18 天。这些患者均住院时间超长，其中2 例患者因Ⅳ度骨髓抑制出现重症感染，1 例住ICU，花费最多达50多万元，其余花费最少也是几千元。

2.3.2 Ⅳ度骨髓抑制感染未控死亡情况:35 例患者中发生感染未控死亡2 例，1 例为复发化疗者，1 例为初治者，复发者化疗方案为伊立替康+奥沙利铂，初治者为紫杉醇+卡培他滨+顺铂。

2.4 Ⅳ度骨髓抑制的治疗 粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)及抗感染预防与治疗35 例患者中均使用rhG-CSF 进行治疗，均在化疗后24 小时使用。6 例患者还进入层流洁净病床、使用抗生素对症治疗，使患者度过感染期。1 例患者经ICU 长期救治存活，2 例患者经积极救治无效死亡。35 例中有13 例因粒缺发热行抗感染治疗，2 例重症者联合应用抗真菌药物抗真菌感染。有效的抗生素包括:头孢西丁、头孢哌酮/舒巴坦钠(舒普深)、头孢吡肟(马斯平)、万古霉素、碳青霉素类、伏立康唑、氟康唑，临床使用时均根据是否发热、骨髓抑制程度、血培养药敏试验等合理选用。

3.讨论

一般抗癌药物引起的骨髓抑制并不严重，因为骨髓造血细胞并不均处于增殖期，故大多患者均能按规律自然恢复［3］。化疗时/化疗后常出现的Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，对化疗影响不大;Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率虽不高，但对肿瘤治疗影响较大，常常导致化疗中断，故在化疗前应了解不同化疗药物的骨髓抑制程度。有文献报道，与Ⅳ度骨髓抑制有关的治疗相关性死亡率达4%～12%，因而治疗后需做好预防准备。

3.1 化疗所致骨髓抑制的影响因素

3.1.1 性别、年龄:35 例患者有18 例女性，17 例男性，年龄＞60 岁例17 例，年龄＜60 岁18 例，张菁等对78 例Ⅳ骨髓抑制恶性肿瘤患者调查发现，70 岁以上和70 岁以下发生Ⅳ度骨髓抑制的比率无差异［4］。本组数据样本量较小，性别、年龄差异均不具有统计学意义。

3.1.2 化疗药物:常见的多西紫杉醇的Ⅳ度骨髓抑制的发生率达55%，紫杉醇的发生率为47%，顺铂＞3mg/kg 时骨髓抑制的发生率约40%［5］。本组中含紫杉类13 例(37%)，提示紫杉类药物骨髓抑制发生率高，CHOP 方案3 例，含培美曲赛4 例，含伊立替康4 例，含吉西他滨2 例，含替吉奥3 例。值得注意的是，临床上替吉奥常以高效低毒口服方便著称［6］，本组中这3 例患者有2 例为初治者，曾一度在死亡边缘，因此初治者使用替吉奥需谨慎。

3.1.3 多程化疗及放疗史:本组中有30 例患者接受多程化疗，5 例患者有放疗史。多程化疗和放疗极大地损伤了患者的骨髓储备功能，使骨髓抑制更容易发生，而且抑制程度更严重。由于药物的作用机制不同，使其对骨髓抑制发生早晚、持续时间及程度等都有不同的影响。其中损伤DNA 的药物骨髓抑制作用最强，损伤RNA 的药物次之，而影响蛋白合成者最小［7］。

3.2 化疗致骨髓抑制的预防及治疗 监测骨髓抑制比较简单，一般通过化疗前后查血常规即可，发生Ⅰ度骨髓抑制不需特殊处理，也不会影响化疗的进行，常可以自然恢复。Ⅱ～Ⅲ度需积极处理，Ⅳ度骨髓抑制除需积极处理外，还需对患者进行综合护理和保护性隔离。目前，主要有2 种防治策略:rhG-CSF 和抗生素。

3.2.1 重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)的使用:集落刺激因子主要刺激G0 期粒系祖细胞，促进其增殖、分化及成熟，促进骨髓中中性粒细胞和干祖细胞释放于外周血中，从而减少粒细胞缺乏的发生［8］。ASCO2006 年的集落刺激因子应用指南推荐于化疗后24～72 小时使用rhG-CSF［9］，在化疗开始前或化疗过程中应用rhG-CSF 后，增殖的中性粒细胞很快会被化疗药所破坏，且会使骨髓储备功能损伤更严重，增加死亡风险［10］。本组中所有患者出现Ⅳ度骨髓抑制后，均在用药结束后24 小时使用rhG-CSF。31 例Ⅳ度骨髓抑制患者在后续的疗程中预防性使用了rhG-CSF，也均是在用药结束后24 小时，为合理的预防应用。但本组2 例患者经积极救治无效死亡，1 例因出现症状在家未重视而耽误最佳治疗时间，1 例初治者或与其伴有银屑病相关，故合并自身免疫性疾病者在化疗前需慎重治疗或减量药物治疗，治疗后需勤查血常规。

3.2.2 抗生素的使用:当发生Ⅳ度骨髓抑制，特别是中性粒细胞低于0.5×109/L，超过5 天以上，95%以上患者会发生重症感染，此时需适当应用抗生素预防感染，当出现发热时，应立即抽血培养，行药敏试验，并给予高效广谱抗生素治疗［11］。2011 年NCCN 指南指出:对于已经出现发热、感染的患者，先行经验性用药，主要包括:单药:头孢吡污、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南;联合用药:氨基糖苷类+抗铜绿假单孢菌β 内酰胺类，必要时联合万古霉素;药敏结果出来后，则需根据药敏结果酌情更换相应敏感的抗生素。本组研究中8 例发热患者均做了血培养，3 例为大肠埃希菌，2 例为金黄色葡萄球菌，3 例结果阴性，8 例发热者初始治疗为经验性用药。粒缺性发热感染主要由需氧革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌引起，经验性用药后，本组中5 例患者感染均好转。

4.小结

本组研究中Ⅳ骨髓抑制出现在用药后3～18 天，对于接受含紫杉类、伊立替康、吉西他滨、替吉奥等方案化疗的患者，化疗后3 周内均应每周复查血常规至少1 次，其次还应监测患者有其他非特异性骨骼抑制症状，如有无纳差、畏寒、呕吐、腹泻等。预防性使用rhG-CSF 应掌握恰当时机，切不可滥用抗生素，必要时需临床药师指导。对于抗感染防治，在无药敏的情况下，应选择经验性广谱高效抗生素，并及时做细菌学培养，必要时再根据药敏试验结果调整抗生素。对于出院患者，临床医师需做好出院前宣教及随访工作，提高患者依从性，若复查血常规提示Ⅳ度骨髓抑制，需及时使用rhG-CSF，避免骨髓抑制加重及感染的发生，以减少住院的花费及降低死亡风险。

1 Buccheri G，Ferrigno D，Giordanom C.Weekly chemotherapy with cisplatin and paclitaxel in advanced NSCIC:a phase II study［J］.Monaldi Arch Chest Dis，2006，65(2):75-81.

2 Peterson DE.Pretreatment strategies for infection prevention in chemotherapy patients［J］.NCI Monogr，1990，9:61-71.

3 康婷，赵红，冯谢敏，等.恶性肿瘤化疗致重度骨髓抑制的预防及治疗［J］.延安大学学报，2007，5(2):14-15.

4 张菁，钱羽，徐慧婷，等.常规剂量化疗后Ⅳ度骨髓抑制临床分析［J］.现代预防医学，2012，39(12):3167-3169.

5 四川美康医药软件研究开发公司.药物临床信息参考［M］.重庆:重庆出版社，2008:364-435.

6 林萍，李明春.替吉奥在我国癌症患者中的临床研究进展［J］.中国药师，2013，16(10):1586-1588.

7 CRAWFORD J，DALE DC，LYMAN GH.Chemotherapyinducedneutropenia:risks，consequences，and new directionsfor its management［J］.Cancer，2002，100(2):228-237.

8 叶青青，蔡君，聂铮，等.重组人粒细胞刺激因子在乳癌治疗中的不良反应分析［J］.现代肿瘤医学，2011，19(01):76-77.

9 Smith TJ，Khatcheressian J，Lyman GH，et al.2006 update of recommendations for use of white blood cell growth factors:an evidence-based clinical practice guideline［J］.J clin Oncol，2006，24(19):3187-3205.

10 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.5 版.北京:人民卫生出版社，2007:316-320.

11 赵新汉，张晓智.肿瘤多学科综合治疗［M］.西安:第四军医大学出版社，2008:599-602.