FOXQ1与消化道肿瘤相关性的研究进展

胡　丹(综述)，姜　政(审校)

(重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016)

FOXQ1与消化道肿瘤相关性的研究进展

胡丹△(综述)，姜政※(审校)

(重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016)

叉头框蛋白Q1(forkhead box Q1,FOXQ1)是FOX转录因子家族的一员，参与调节Wnt/β-catenin通路、调节上皮细胞间充质转化、促进大多数肿瘤细胞的侵袭性和迁移性并能抑制平滑肌特异性基因的启动子活性等。研究表明，人FOXQ1基因定位在6p25.3[1],其与人类多种肿瘤的发生、发展相关，但是FOXQ1在不同的肿瘤中的表达水平和发挥作用的机制截然不同，尤其是在消化道肿瘤中的作用已成为近年研究的热点，通过研究FOXQ1在消化道肿瘤中的作用，有望为消化道肿瘤的基因治疗提供新靶标,可能为消化道肿瘤临床化疗的新药开发提供理论依据。现就FOXQ1的研究现状及其与消化道肿瘤相关性的研究进展予以综述。

1FOXQ1概况

FOXQ1于1998年在小鼠中被鉴定，显示其在裸鼠毛囊发育的缺陷中起作用[2-4]。FOX蛋白广泛存在于从酵母到人类的不同种属，被归属到“螺旋-转角-螺旋”类蛋白，因其具有一个高度保守的叉头DNA结构域而得名。FOX家族成员众多、功能极其广泛，涉及胚胎发育、生物老化、糖类和脂类代谢、细胞周期调控、免疫调节等生物学过程；且其突变和表达异常与代谢性疾病、发育畸形以及肿瘤发生均有关[5]。并且FOX家族成员FOXO、FOXM、FOXP、FOXC和FOXA均被报道与多种肿瘤的发生、发展过程相关。目前，在不同种属中已证实的FOX家族成员有100多个，分属17个亚家族，FOXQ1作为FOX基因家族成员之一，2001年首次被确定并分离出FOXQ1分子，其由FOXQ1基因编码。FOXQ1基因定位于第6号常染色体短臂25.3区(6p25.3)，全长2319 bp，仅含1个外显子，编码有403个氨基酸的FOXQ1蛋白。FOX蛋白不仅可作为转录因子用招募共激活因子的方式调节基因转录，有些还可直接与凝聚染色质结合并参与其重构，也可与其他转录因子协同参与转录调节。实验中发现FOXQ1基因等位突变可导致CD4+T细胞增殖能力降低和自然杀伤细胞功能缺失[6]。近几年有研究提示，FOXQ1是FOX基因家族中与肿瘤相关的重要成员[7-9]。

2FOXQ1的结构和功能

FOX蛋白与其他转录因子一样，包含DNA结合区和转录调节区，而且还存在其他结构。FOX蛋白的DNA结合区也称“叉头区”，大约由100个氨基酸构成，3个α螺旋依次排列组成核心部分，两个称为“翼”的环状结构在两侧通过β链连接，所以FOX蛋白也可称为翼状螺旋蛋白。叉头区与DNA的相互作用的过程中，最主要的识别和结合区是α螺旋3。研究表明，FOX蛋白活化前/后均以单体形式与DNA结合，跨15～17 bp，结合序列为5′-RYMAAYA-3′[10]。而后来的研究发现，DNA上的结合序列为5′-CAAATT-3′， 由于该家族中与这一序列结合的氨基酸残基相当保守。Stroud等[11]认为这种结合模式可能普遍存在于FOX家族中。FOX蛋白激活靶基因转录的方式和大多数转录因子相同，其激活转录可通过招募共激活因子和与基础转录中的成分相互作用两种方式。FOX蛋白叉头区结构与组蛋白H1和H5的翼状螺旋结构极其相似。研究发现，FOX蛋白功能广泛，不仅可发挥典型转录因子的作用，一些成员还能参与染色质重构的调节，并与其他转录因子协同作用以调节基因的转录。磷酸化、乙酰化和蛋白酶水解均可调节FOX蛋白的活性，但不同亚族的调节方式有所差别，其最主要的调节方式是磷酸化[12]。已知丝裂原活化蛋白激酶、转化生长因子β-Smad和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B等多条重要的信号通路均可影响FOX蛋白的磷酸化水平，进而调节其活性[13]。

FOXQ1基因作为首先研究的叉头基因之一，属于FOXQ族成员，在多种组织中广泛表达，作为一类转录调控因子，可通过识别并结合相关下游靶基因的近端或远端顺式作用元件，实现对众多下游靶基因表达水平的正向或负向调控。FOXQ1涉及到抑制平滑肌特异基因，如A10细胞中的SM22α和端蛋白[14]。FOXQ1在不同组织中表达，并在发育、代谢、衰老中发挥重要作用[13,15]。此外，研究人员已经证明，FOXQ1也可能在人类肿瘤发生中起作用[9,16-18]。Kaneda等[9]发现FOXQ1在大肠癌中高表达，促进肿瘤形成、生长、血管生成和抗凋亡，表明FOXQ1可能在某些癌症类型中发挥积极作用。此外，FOXQ1可促进乳腺癌转移和浸润，其过度表达作为转化生长因子β信号的应答基因可影响上皮细胞间充质转化。FOXQ1也是一种调节基因，可灭活E-钙黏素，失去E-钙黏素可促进上皮细胞间充质转化[18]。上皮细胞间充质转化在恶性肿瘤侵袭转移过程中的作用日益受到关注，在许多肿瘤中均发现FOXQ1过表达与癌发生的机制密切相关。此外，FOXQ1在胚胎干细胞中具有Hoxa1的下游介体 ，并在毛囊发育过程中通过Hoxc13调节FOXQ1[19]。在不同的肿瘤细胞中发现，通过上调轴突蛋白3、蛋白锌指E盒结合同源盒蛋白1/2、血管内皮生长因子、Wnt蛋白和Bcl蛋白使FOXQ1表达以促进细胞生长/增殖、迁移/侵袭，血管生成，致瘤性和转移，这些肿瘤诸如乳腺癌、肝癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和卵巢癌[9，18,20-21]。

3FOXQ1与消化道肿瘤

3.1FOXQ1与胃癌虽然许多国家的胃癌患者发病率和病死率正持续稳步下降，但胃癌患者的整体结果并没有显著改变[22]。此外，这些年来也没有提出有价值的胃癌潜在生物标志物能纳入常规的临床实践。FOXQ1蛋白的过表达现已被证实与癌症的预后不良密切相关，如乳腺癌[18]和非小细胞肺癌[23]。为探索FOXQ1在胃癌的发生、发展中的重要作用， Liang等[24]研究FOXQ1在胃癌组织的表达模式并分析了FOXQ1表达和胃癌的临床病理因素之间的关系。他们用反转录聚合酶链反应检测20对胃癌组织和邻近的正常组织的FOXQ1 信使RNA(mRNA)的表达，结果显示，相比于非癌组织样本，75%的胃癌患者组织样本有较高的FOXQ1 mRNA表达水平；胃癌组织中的FOXQ1的表达水平显著高于相关的正常组织。为检测FOXQ1的蛋白水平是否也升高，用Western blot方法检测了用于检测FOXQ1 mRNA的相同样本的蛋白质，结果显示，与邻近的非瘤组织样本相比，80%胃癌组织样本FOXQ1的蛋白水平升高，这与反转录聚合酶链反应的数据一致；Western blot分析显示，胃癌组织中FOXQ1的蛋白表达水平显著高于相关的邻近非瘤组织。对158例石蜡封存包埋的胃癌样本进行免疫组织化学，73例显示FOXQ1低表达，85例显示FOXQ1高表达；统计结果显示FOXQ1的高表达与肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移和TNM分期显著相关；然而，FOXQ1蛋白表达水平与性别和年龄等变量没有明显关系。为检验FOXQ1对胃癌组织的预后价值，结果显示FOXQ1高表达组胃癌患者的生存时间与FOXQ1低表达组的患者显著不同；FOXQ1高表达组胃癌患者的生存时间比FOXQ1低表达组的患者更短；为检测FOXQ1表达是否是胃癌患者的独立预后因素，他们对FOXQ1的蛋白表达水平进行了多变量生存分析，变量包括年龄、性别、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移和胃癌患者手术后的TNM分期，结果显示FOXQ1的蛋白水平是胃癌患者的独立预后因素。这支持FOXQ1在胃癌中起致癌基因作用的假设，也表明FOXQ1的过表达与胃癌的发展紧密相关且FOXQ1可能在胃癌的肿瘤预后中起重要作用；表明FOXQ1可能在胃癌患者术后作为重要的预后生物标志物和胃癌患者基因治疗的新靶标。

3.2FOXQ1与肝癌肝癌是癌症相关死亡的第三大原因[25]，世界卫生组织估计全世界每年有至少564 000例肝癌新增病例[26]，在恶性肿瘤居第5位，其发病率有上升趋势。肝癌是一种涉及多种因素的复杂疾病，患者有肝硬化、乙型肝炎或丙型肝炎可能是肝癌的高危因素[27-30]，并且肝癌的分期非常复杂[31]。FOXQ1通过调节上皮细胞间充质转化促进乳腺癌[18]和非小细胞癌[23]的侵袭能力和转移能力。为探讨FOXQ1与肝癌的关系，Wang等[30]对20对肝癌组织和配对的邻近组织进行反转录聚合酶链反应，结果发现肝癌样本中FOXQ1过量表达，而相应非癌组织的表达水平很低；并用免疫组织化学分析肝癌组织和癌周组织的FOXQ1的蛋白表达水平，阳性染色主要定位于肝癌和肝细胞的细胞质，在这些组织中的基质成纤维细胞中没有FOXQ1免疫标记，114例肝癌组织中有78例以及107例相应癌旁组织中有36例被检测到FOXQ1高表达；FOXQ1表达水平和肝癌患者的临床病理参数的关系是：FOXQ1高表达与肿瘤直径大、血清甲胎蛋白高和晚期淋巴结转移状态相关，FOXQ1高表达和下列因素没有显著的统计学相关性，诸如性别、年龄、分化状态、肝硬化、门静脉侵袭、区域性淋巴结转移和其他临床病理特征。秦婧等[31-32]通过构建慢病毒载体将FOXQ1干扰序列递送到人肝癌7721细胞中，观察该细胞中FOXQ1的表达并评估慢病毒载体的有效性；结果显示，3组小片段干扰RNA(siRNA)组中Foxq1-834-siRNA具有较强的抑制Foxq1 mRNA的功能，其抑制效率达90.17%；基因测序证实体外合成的siRNA Foxq1基因序列成功插入到慢病毒转移质粒中；荧光显微镜观察证明肝癌细胞中持续表达Foxq1-834-siRNA的绿色荧光信号，且信号强度随时间推移逐渐增强；采用反转录聚合酶链反应和Western blot检测结果证实慢病毒载体感染的细胞中Foxq1 mRNA和蛋白表达量较对照组明显下降。研究结果表明，成功构建慢病毒载体能有效地将体外合成的siRNA Foxq1递送到癌细胞中，并能抑制癌细胞中Foxq1的表达，为进一步研究肝癌中Foxq1的功能提供有效的工具,也为肝癌的基因靶向治疗提供一定的依据。

3.3FOXQ1与胰腺癌胰腺癌是胰腺组织的恶性肿瘤，绝大多数是胰腺导管细胞癌[33]，既是常见的消化道肿瘤之一，也是一种恶性程度很高的肿瘤[34]。胰腺癌的临床表现早期较为隐匿，并具有高度侵袭性，较早时即可沿神经、血管、淋巴结发生转移，确诊时多为中、晚期，给治疗带来很大的困难，预后较差[35]。FOXQ1在大多数消化道肿瘤中异常表达，而在胰腺癌中研究较少。Cao等[36]运用生物信息学微阵列分析发现FOXQ1在36%的胰腺癌细胞系中表达上调，这表明其可能对胰腺癌的发展具有促进作用。Bao等[37]研究了来自人胰腺癌MiaPaCa-2和L3.6pl细胞系的标志物阳性(CD44+/CD133+/EpCAM+)的胰腺癌干细胞样细胞，这些细胞表现出侵袭行为，如增加细胞生长、迁移、集落形成和自我更新能力;这些细胞表达过量的FOXQ1，其FOXQ1的mRNA和蛋白表达量也增加；当FOXQ1 siRNA转染这些细胞后，其FOXQ1的mRNA和蛋白表达量下降,减少集落形成、细胞迁移和自我更新能力，抑制FOXQ1导致肿瘤的形成和生长减少，以及来自胰腺癌干细胞样细胞的肿瘤干细胞标志物在移植瘤中表达减少。

3.4FOXQ1与结肠直肠癌结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，而结直肠腺瘤是公认的癌前病变之一，腺瘤发展为腺癌的过程，被称为结直肠腺瘤-癌序列变化，其中涉及众多基因表达谱的改变[38]。唐慧等[39]利用基因微阵列技术初步对照结直肠癌相对于结直肠腺瘤和正常肠黏膜异常活化的基因，发现其中表达倍数差异较高的基因中就有FOXQ1；结果显示FOXQ1在正常结直肠黏膜中无表达，在结直肠癌和结直肠腺瘤中的表达显著增高；在结直肠癌中的表达阳性率显著高于结直肠腺瘤；FOXQ1除在结直肠癌的肿瘤细胞胞核中有阳性表达外，在胞质和细胞外基质中亦有阳性表达；FOXQ1在结直肠癌基质的表达阳性率在Dukes C和D期显著高于Dukes A和 B期；有淋巴结转移者显著高于无淋巴结转移者；故而FOXQ1的异常高表达可能在结直肠癌的发生、发展中起重要作用，且可能参与了结直肠癌的侵袭和淋巴结转移。骆赞等[40]通过免疫组织化学和Western blot分析了FOXQ1在大肠癌的组织、癌旁组织以及正常组织的表达情况也得到了相似的结论。岳柯琳等[41]通过构建人FOXQ1基因真核表达载体pAcGFP1-N1-FOXQ1，并检测其在大肠癌细胞系Colo-320中瞬时表达；结果成功构建了真核表达载体pAcGFP1-N1-FOXQ1，聚合酶链反应、双酶切和测序鉴定结果均正确，载体能在Colo-320细胞中正确表达FOXQ1蛋白。Kaneda等[9]用微阵列分析发现，用siRNA敲低FOXQ1可导致P21CIP1/WAF1表达减少，并且有报告分析和染色体免疫共沉淀分析显示p21是FOXQ1基因的靶标之一；由阿霉素或喜树碱诱导的稳定过表达FOXQ1的细胞(H1299/FOXQ1)能增加p21的表达和抑制细胞凋亡；虽然在体外H1299/FOXQ1细胞增殖降低，但在体内H1299/FOXQ1细胞显著增加致瘤性和促进肿瘤生长；同时敲低H1299/FOXQ1细胞的p21促进肿瘤生长，表明FOXQ1促进肿瘤的生长并不依赖p21；H1299/EGFP和H1299/FOXQ1的微阵列分析发现，FOXQ1过表达通过上调一些基因对肿瘤生长起正向作用，包括血管内皮生长因子、WNT3A、RSPO2和BCL11A基因；CD31和末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端肿瘤标记染色显示，FOXQ1表达介导体内的血管生成和抗凋亡作用；结论是在结肠直肠癌中FOXQ1很可能是通过其血管生成和抗凋亡作用导致FOXQ1的过度表达和增加致瘤性及促进肿瘤生长。

4结语

FOXQ1在多种组织中广泛表达，但目前其比较明确的功能是调控毛发分化和抑制平滑肌分化基因。近年研究发现，FOXQ1在多种肿瘤中被涉及，除在上述肿瘤中的研究外，FOXQ1在黑素瘤[7]、宫颈癌[8]、膀胱移行细胞癌[16,42]、肺癌[23]、乳腺癌[18]、神经胶质瘤[20]等肿瘤中的作用也都有研究。由此可以看出，FOXQ1已经成为肿瘤研究的一个新的切入点，但是其在不同肿瘤中发挥的不同作用和机制仍需进一步探讨。随着对FOXQ1的功能及其与肿瘤关系的更加深入的研究，对阐明肿瘤发生的机制有重要意义，并可能为肿瘤高危人群筛查及肿瘤的基因治疗提供新思路。

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摘要：叉头框蛋白Q1(FOXQ1)即肝细胞核因子3同系物1，是叉头框转录因子家族中的一员，并包含核心DNA结合结构域，而FOXQ1的侧翼有助于其序列特异性。FOXQ1抑制平滑肌特异性基因启动子的活性、调节上皮细胞间充质转化以促进大多数肿瘤细胞的侵袭性和迁移性。近年的研究发现，其在多种消化道肿瘤中异常表达，深入研究FOXQ1在肿瘤中的表达及其分子机制，对阐明肿瘤的发生机制及早期诊断和特异性分子治疗方面有重要意义。

关键词:消化道肿瘤；叉头框蛋白Q1；侵袭和迁移

Research Progress of the Correlation between FOXQ1 and Gastrointestinal TumorsHUDan,JIANGZheng. (DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract:Forkhead box Q1(FOXQ1),i.e.hepatocyte nuclear factor 3 homologue 1,is a member of the forkhead transcription factor family and contains the core DNA binding domain,whereas the flanking wings of FOXQ1 contribute to its sequence specificity.FOXQ1 inhibits the promoter activity of smooth muscle-specific gene,and upregulates epithelial-mesenchymal transformation to promote invasion and migration of the majority tumor cells.Recent studies have found the abnormal expression of FOXQ1 in a variety of gastrointestinal cancers,and deeper study on its expression levels and molecular mechanisms in tumors is of great significances to elucidate the mechanisms,early diagnosis and specific molecule therapy of tumors.

Key words:Gastrointestinal cancer; Forkhead box Q1; Invasion and migration

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-27编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.016

中图分类号：R735

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2732-04