非阿片类镇痛药的围术期应用进展

闫东来(综述)，于泳浩(审校)

(天津医科大学总医院麻醉科，天津300052)

麻醉医学

非阿片类镇痛药的围术期应用进展

闫东来(综述)，于泳浩※(审校)

(天津医科大学总医院麻醉科，天津300052)

手术患者的围术期急性疼痛能够改变人体疼痛传导通路的结构和功能，导致痛觉过敏和中枢敏化。围术期的急性神经病理性疼痛一直都是术者和麻醉医师关注的问题，术中镇痛不足可能是引发慢性手术后疼痛(chronic post-surgical pain，CPSP)的重要原因。因此，传统上用于慢性神经病理性疼痛的药物也开始被广泛地用于围术期，主要包括一些抗抑郁药(如阿米替林)、抗惊厥药(如加巴喷丁)、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂(如氯胺酮，镁)、膜稳定剂(如利多卡因)、α2受体激动剂(如可乐定和右美托咪定)和非甾体消炎药(non-steroidal anti-inflamma-tory drugs，NSAIDs)。目前的证据并不支持将抗抑郁剂和镁应用于围术期镇痛或预防CPSP[1]。只有氯胺酮、NSAIDs、加巴喷丁类(普瑞巴林和加巴喷丁)、α2受体激动剂静脉注射利多卡因存在围术期使用的一些证据[2]。现将重点综述这5种非阿片类药物的作用机制，围术期镇痛的应用证据，类阿片样作用，不良反应，耐受性，及其预防性镇痛作用(预防CPSP)。

1氯胺酮

1.1NMDA受体在伤害性感受中的作用伤害性刺激能引起神经突触前膜兴奋性递质谷氨酸的释放，激活中枢和外周神经系统的NMDA受体，导致电压依赖性的Na+和Ca2+内流入细胞和细胞内K+外流。NMDA受体在中枢敏化的发展和结束阶段，以及伤害性刺激导致病理性疼痛过程中均发挥重要作用，在临床上则表现为痛觉过敏和异常疼痛。阿片类药物长期使用也可在神经系统产生类似中枢敏化的作用，通过激活μ受体，增强突触谷氨酸能突触的传递，产生阿片介导的痛觉过敏效应[3]。

1.2作用机制亚麻醉剂量氯胺酮通过非竞争性阻断NMDA受体，以及变构作用改变受体结构，产生抗痛觉过敏、减轻异常疼痛和疼痛耐受的作用。基于它的作用机制，氯胺酮尤其适用于中枢敏化所导致的神经性疼痛如重症急性疼痛，及预防中枢敏化和痛觉过敏导致的CPSP。

1.3对急性疼痛的作用氯胺酮已被广泛地应用于围术期镇痛。文献报道，氯胺酮可将术后48 h疼痛程度减轻20%～25%并减少30%～50%镇痛药用量[4]，同时阿片类药物相关的不良反应，如术后恶心、呕吐的发生率也随之降低。与阿片类药物不同，氯胺酮的镇痛作用与给药时间和剂量无关，其不良反应发生率很低，主要表现为幻觉、噩梦、恶心、呕吐等精神方面的作用，且清醒手术的患者比全身麻醉手术者更容易发生[5]。尽管氯胺酮有诸多优势，但仍不应将它常规用于手术患者的镇痛。基于中枢敏化的预防性超前镇痛的概念理论上是合理的，但有些人认为氯胺酮的镇痛作用在NMDA受体被伤害性刺激激活后更有效。无论在切皮前还是切皮后，氯胺酮的镇痛作用强度与给药时间长短无关。已有报道指出，24 h内超过30 mg的给药剂量并不能增加氯胺酮的镇痛效应[2]。总结以往的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究结果，尚无法得出氯胺酮围术期镇痛的推荐给药方案。

1.4在预防性镇痛中的作用McCartney 等[5]对以往有关氯胺酮的24项临床研究进行总结发现，氯胺酮镇痛作用的维持时间远超过其发挥作用的时间。已有充分的证据证实，氯胺酮有预防性镇痛的作用。而对于以往的RCT研究中关于氯胺酮预防CPSP的案例，却得出了不同的结论：在一些开腹手术、全髋关节置换术中，得出了肯定的结果，而在另外一些截肢术、膝关节置换术、开胸手术、根治性前列腺切除术和子宫切除术，结果为阴性[2]。明确氯胺酮对于CPSP的预防作用，尚需要更多具体的临床证据支持。

2加巴喷丁类

目前临床使用的加巴喷丁类药物主要是加巴喷丁和普瑞巴林两种。虽然它们目前仅被公认用于慢性神经病理性疼痛、癫痫、焦虑，但也越来越多地被用作术后镇痛的佐剂。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有更强的镇痛效能(2～3倍)和更有利的药代动力学参数(吸收更快，口服生物利用度更高，作用时间更长)[6]。

2.1作用机制加巴喷丁主要作用于神经突触前膜钙离子通道的α-2-δ-1亚单位，抑制神经元Ca2+内流,导致谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽等兴奋性神经递质在初级传入神经纤维的释放减少，从而抑制神经或组织损伤后神经元兴奋，防止中枢敏化及之后的痛觉过敏和异常疼痛，而对机体正常的痛觉传导通路影响很小。加巴喷丁类作为多模式镇痛的一部分，可能对患者术后疼痛管理，增强阿片类药的镇痛效能，防止阿片药物耐受和预防CPSP的发生发挥有利作用[7]。此外，这类药还有抗焦虑和睡眠调节的特性，作为围术期镇痛的辅助药物有明显优势[7]。基于加巴喷丁类药物的作用机制，不推荐将其单一应用于急性围术期镇痛。

2.2普瑞巴林

2.2.1对急性期疼痛的作用普瑞巴林是一种新型的加巴喷丁类药，近10年才被用于患者的围术期镇痛，相关研究已在各种各样的外科手术广泛开展，包括整形外科手术、牙科手术、妇科手术、普外科(主要是甲状腺和、胃肠道)手术和一些门诊手术。在这些研究中，其给药剂量和作用时间以及反映结果的指标如疼痛强度、阿片类药物的需要量以及普瑞巴林和阿片药物的不良反应等存在很大差异，因此很难得出确切结论。

Engelman和Cateloy[8]总结以往的16项RCT研究指出，普瑞巴林可减轻患者休息和运动时的疼痛强度和阿片类药用量，但不能减少术后恶心、呕吐的发生。普瑞巴林常见的不良反应主要表现为头晕、镇静、嗜睡、呕吐和视觉改变，这些不良反应可能直接导致他们的阿片类药物用量减少，也可能引起术后恶心、呕吐，对于那些疼痛不是很剧烈的手术和一些门诊手术，这些不良反应处理起来可能更加棘手，因此研究者得出的阴性结果很可能多数源自这部分病例。

值得注意的是，在一些老年人和肾功能损害的患者使用普瑞巴林必须小心谨慎。由于各项临床研究方案存在较大差异，目前尚无公认的推荐剂量和给药时间可供参考。Engelman和 Cateloy[8]的报道中指出225～300 mg是其发挥作用的最低有效剂量，300 mg和600 mg给药剂量的临床效果差异无统计学意义。

2.2.2在预防性镇痛中的作用很少报道有关于普瑞巴林预防CPSP的RCT研究。最近的荟萃分析包括3项RCT的患者分别行腰椎间盘切除术、全膝关节置换术和心脏手术显示，普瑞巴林可能有预防CPSP的发生和促进术后功能恢复的作用[9]。

2.3加巴喷丁

2.3.1对急性疼痛的作用已有研究证实，围术期应用加巴喷丁可以改善患者休息和运动时的疼痛。术前单剂量加巴喷丁可使术后24 h阿片类药物的用量减少20%～62%(相当于吗啡30 mg)，加巴喷丁还可减轻阿片类药物相关的不良反应如恶心、呕吐、尿潴留和瘙痒[10]。加巴喷丁主要的不良反应为嗜睡和头晕。

加巴喷丁的药效与应用剂量并无相关性。一项针对腰椎间盘切除术的随机对照研究表明，600 mg 以上的使用剂量其镇痛作用会出现天花板效应，不同的给药时间(切皮前和切皮后)和给药剂量对研究结果无显著影响[11]。

2.3.2在预防性镇痛中的作用对于不同的手术，加巴喷丁后预防CPSP的效果不同。最近的荟萃分析总结的8项临床研究中4项支持加巴喷丁能减少术后CPSP的发生[9]。

3静脉注射利多卡因

利多卡因是一种最常用于表面麻醉、椎管内麻醉和外周神经阻滞的局部麻醉药。此外，静脉注射利多卡因被广泛地用于治疗心律失常和慢性神经性疼痛。利多卡因与其他镇痛药物对慢性神经病理性疼痛的治疗有同样效果，但其不良反应明显少于其他药物[12]。

静脉注射利多卡因后3～4 h血药浓度可达到稳态[13]。给予一定剂量利多卡因后游离利多卡因的血药浓度取决于患者的血浆蛋白浓度和机体的酸碱平衡状态，不同个体间药代动力学和不良反应的差异也因此不同。利多卡因在肝脏被代谢为活性的代谢产物，受肝功能和肝脏血流灌注的影响。心力衰竭或同时应用一些影响肝脏血流灌注的药物，会显著影响其代谢和清除。

3.1作用机制利多卡因具有镇痛、抗炎、抗痛觉过敏的特性。其镇痛作用是由于抑制了受损的神经纤维和背根神经节近端产生的自发冲动，这是通过抑制钠通道、NMDA和G蛋白偶联受体发挥作用的；其抗炎作用是由于阻断了损伤组织局部的神经传导，导致神经源性炎症反应的衰减及其内在的抗炎特性；它还能抑制中性粒细胞迁移和溶酶体酶的释放，减少促炎因子和抗炎因子释放，抑制外周和中枢敏化，产生所谓的抗痛觉过敏的效应[13]。

3.2对急性疼痛的作用静脉注射利多卡因用于围术期镇痛的证据是基于几项小的随机对照研究汇总得出的回顾性分析[2,13-14]。静脉注射利多卡因已被用于各种手术，包括开放式和腹腔镜辅助下腹部手术、扁桃体手术、整形外科手术、心脏手术和一些门诊小手术。但研究显示，它只对于腹部外科手术患者有显著的优势，可以减轻疼痛强度(休息、咳嗽和运动时)，减少阿片类药物的需求以及阿片类药物相关不良反应如恶心、呕吐。其缩短术后肠梗阻持续时间的作用可能与其类阿片样作用、抗炎作用、降低交感神经张力以及对肠道平滑肌的直接作用有关。但尽管有这些好处，并无数据显示它能缩短患者麻醉后监护室停留时间，应用于门诊手术也无明显优势。

虽然静脉注射利多卡因目前还没有明确具体的给药方案，许多研究都在手术开始切皮前至少30 min使用单次剂量100 mg或1.5～2 mg/kg，术中维持1.33～3 mg/(kg·h)的给药剂量直至术后24 h[13]。应用利多卡因的一些好处(如抑制白细胞的作用)具有时间依赖性，这提示术后持续用药至 24 h 可能更有利。这些用药方案可使其血浆药物浓度达到2～5 mg/L，虽然足够的血浆浓度并不一定与其镇痛作用相关。这些研究中并没有报道其严重的并发症，但静脉注射利多卡因在围术期应用的安全性尚需要开展更多的临床研究。

3.3在预防性镇痛中的作用根据以往研究，利多卡因的镇痛作用在停止输注后仍存在，提示其可能存在预防中枢和外周痛觉过敏的作用，并与抑制NMDA受体的作用及对白细胞的抑制作用有关[13]。在腹部手术患者围术期应用利多卡因对于术后疼痛的预防作用可持续至术后72 h[15]。最近的RCT研究表明，对于乳腺癌手术患者围术期静脉注射利多卡因可降低术后疼痛的发生率、缩短持续时间[16]。

4α2受体激动剂

4.1α2受体激动剂在痛觉传导通路中的作用α2肾上腺素能受体在中枢和外周神经系统的突触前和突触后神经元均有表达。突触前受体的激活能通过负反馈环路抑制去甲肾上腺素的释放。中枢神经系统中的突触后神经元上α2肾上腺素能受体的激活同样能够抑制交感神经的活性。

在脊髓水平，α2受体主要集中于脑干蓝斑核，它是脊髓去甲肾上腺素通路的起源，是伤害性神经传递一个重要的调节枢纽。在脊髓水平，激活脊髓背角的α2受体可以抑制痛敏神经元的活化和P物质的释放发挥镇痛作用[17]。

4.2作用机制可乐定和右美托咪定是α2受体激动剂药物的代表。它们能够激活神经元上的G1蛋白依赖性K+通道导致细胞膜超极化，还能通过G0蛋白耦联的N型Ca2+通道减少Ca2+内流。基于这些机制，它们不仅能阻断神经元的放电也能阻断局部电信号传播。因此，α2受体激动剂可在脊髓以上、脊髓、外周神经的不同层面发挥作用。研究表明，鞘内或硬膜外给予α2受体激动剂对于术后疼痛、神经病理性痛和癌性疼痛均可发挥显著的镇痛作用[18]。

4.3对急性疼痛的作用系统研究表明，可乐定和右美托咪定系统给药可以减轻疼痛强度，减少阿片类药物的用量，降低术后早期恶心、呕吐的发生率，且并不延长患者术后的恢复时间[19]。其他阿片样作用如呼吸抑制、谵妄及对免疫系统的影响报道甚少。可乐定可能增加术中和术后低血压的发生，右美托咪定可能会导致心动过缓[18]。最近，来自10 000例患者的大型多中心临床试验(NCT01082874)，正在对围术期应用可乐定的短期和长期疗效及安全性进行深入研究[20]。

右美托咪定对于受体结合的特异性是可乐定的约8倍，但可乐定在欧洲仍然被广泛使用。目前尚无针对这两种药物的详细的比对研究，其镇痛效果大致相当，但其各自的优点和不良反应可能不同。最佳给药剂量、作用时间和给药途径的确定应将这些因素综合考虑，根据目前研究尚未可知[18]。

4.4在预防性镇痛中的作用目前尚无围术期α2受体激动剂具有预防性镇痛作用的临床证据。尚无报道指出α2受体激动剂的镇痛作用可维持48 h以上，对于慢性术后疼痛或痛觉过敏同样缺乏临床有效的可靠证据。

5NSAIDs

因NSAIDs的化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体消炎药不同，故得名。此类药物种类很多，根据其作用机制分为非选择性和选择性。它具有解热、镇痛和抗炎作用，它的镇痛作用仅次于抗炎作用。NSAIDs对慢性持续性疼痛尤为有效，而对于尖锐疼痛无效，因此仅作为围术期镇痛的辅助用药以及术后预防性镇痛。

5.1作用机制不同种类的NSAIDs有相同的作用机制。它们均是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成依前列醇、前列腺素E1、地诺前列酮和血栓素A2。除了抑制前列腺素的合成外，NSAIDs还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，抑制粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。由于NSAIDs抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，还同时出现相应的不良反应，主要表现在胃肠道与肾脏两方面。

5.2对急性疼痛的作用NSAIDs对急性疼痛的作用取决于疼痛潜在的原因和特定的手术类型。目前NSAIDs仍是轻中度疼痛的一线用药，且不同的NSAIDs镇痛效果相似[21]。对于复杂手术和疼痛强度大的手术，围术期仍需要使用强阿片类药物，但根据现有的研究报道，环氧合酶2抑制剂与阿片类药物联合应用可以减轻疼痛强度，减少阿片类药物的消耗[22]。值得注意的是，围术期使用NSAIDs必须谨慎评估患者自身存在的一些NSAIDs不良反应的危险因素(例如对胃肠道、肾或心血管的影响)，严格掌握NSAIDs的适应证。将NSAIDs和其他镇痛药物和技术联合的“多模式镇痛”对于发挥NSAIDs的优势和减轻不良反应可能更具优势，但其具体实施方案目前尚缺乏充分的临床证据支持。

5.3在预防性镇痛中的作用NSAIDs具有抗炎和镇痛的双重作用，是术后镇痛的最常用药之一。NSAIDs对于预防术后炎症相关的痛敏反应效果确切。同时，手术创伤主要导致患者脊髓背角和大脑皮质环氧合酶2表达，选择性的环氧合酶2抑制剂能更有效地抑制外周和中枢敏化，减少术后慢性疼痛的发生，起到超前镇痛的效果。Straube等[23]总结了以往的临床研究得出，NSAIDs能明显降低术后疼痛、减少麻醉药物的应用、提高患者术后的舒适度。

综上所述，非阿片类药物在围术期镇痛中发挥重要作用。这些药物作用于伤害性刺激引发的中枢和外周痛觉传导通路的不同环节，其发挥作用的影响因素错综复杂，因此很难明确最佳的个体化用药方案。麻醉医师在临床工作中应精确把握围术期镇痛的有效性和安全性，评估患者围术期急性严重疼痛以及发生CPSP的风险，尽可能避免因药物滥用使各类药物潜在的不良反应对患者造成不必要的损害，实行个体化和规范化用药。

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摘要：阿片类药物被广泛地应用于手术患者围术期镇痛，但其不良反应明显，且大剂量阿片类药物可能引起急性耐受和痛觉过敏，最终导致更严重的疼痛反应。因此，各种非阿片类药物和新技术逐渐被研发和应用于临床，目的是改善患者疼痛和减少阿片类药物的使用，降低阿片相关的不良反应。该文就几种主要非阿片类镇痛药围术期镇痛的应用进展做一综述，以期对患者围术期疼痛进行精确管理，避免过度使用镇痛药物。

关键词：非阿片类镇痛药；围术期镇痛；不良反应

Progress of Non-opioid Analgesics in Perioperative AnalgesiaYANDong-lai，YUYong-hao.(DepartmentofAnesthesiology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China)

Abstract：Opioids are a kind of classic perioperative analgesics with several dose-related side-effects.Furthermore,large doses of opioids may cause acute tolerance and hyperalgesia,resulting in more serious pain.Therefore various non-opioids and techniques have been explored as part of multimodal analgesia in order to improve pain management and reduce opioid consumption and opioid-related side-effects.Here is to make a review of recent progresses in the study on these non-opioid analgesics,and remind our readers of precise management of perioperative pain and avoid overuse of analgesic drugs.

Key words：Non-opioid analgesics； Perioperative analgesia； Side-effects

收稿日期2014-07-28修回日期：2014-11-15编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.044

中图分类号：R614

文献标识码：A1006-2084(2015)15-2808-04