麻醉药物对体外循环致肠道屏障功能损害作用的影响

苏日娜(综述)，于建设，温再和(审校)

(1.内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特 010050； 2.内蒙古医科大学附属医院麻醉科，呼和浩特 010050)

麻醉药物对体外循环致肠道屏障功能损害作用的影响

苏日娜1△(综述)，于建设2※，温再和2(审校)

(1.内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特 010050； 2.内蒙古医科大学附属医院麻醉科，呼和浩特 010050)

体外循环是临床心血管外科手术中常规操作。然而，由于体外循环引起的低灌注、低体温及内毒素移位等，导致体外循环后各个重要组织器官灌注减少， 并有可能最后引起多器官功能衰竭。胃肠道是机体全身应激反应的最敏感的靶器官，体外循环手术对患者的肠黏膜有显著影响[1-2]。通过循证医学的回顾性队列研究显示，体外循环术后肠道并发症如:胃食管炎、消化道出血、消化性溃疡穿孔、胆囊炎、胰腺炎、结肠炎、肠缺血、肠梗阻和混合的胃肠并发症,而由此引起的病死率可高达10%～60%[3]。尽管外科手术技术、心肌保护药物以及麻醉进步使心脏术后的并发症明显减少，但胃肠道的并发症以及病死率并未明显变化[4]。现就麻醉药物对体外循环所致肠道屏障功能损害作用的影响进行综述。

1体外循环对肠道损伤机制

现已明确体外循环术对肠道屏障系统有明显损伤作用，但体外循环中及体外循环后肠道屏障损伤的机制尚不明确，现阶段对肠道损伤机制的解释有以下几点主要原因。

1.1肠道低灌注体外循环中短暂的低血压和血液稀释，可导致血浆中儿茶酚胺水平增加，导致微循环阻力增加，引起全身血流量再分布[5]，肠管微循环灌注不足使血红蛋白水平下降[6]，血液携氧能力不足，引起肠黏膜缺氧并导致肠黏膜功能降低[7]。

1.2肠道通透性增加体外循环引起的肠道黏膜缺血缺氧状态，使黏膜细胞无氧代谢增加，产生的酸性代谢产物致使细胞酸中毒，进一步加重肠黏膜屏障功能的受损[8]。酸中毒引起细胞内钙离子浓度增多，细胞间紧密连接破坏可导致肠道的通透性增加。而这种紧密衔接则是肠道黏膜最顶端连接复合体的重要构成结构，是肠道黏膜屏障构成的主要因素。同时，大量促炎性因子的释放也可使肠道通透性增加，加之体外循环手术期间的低温、手术刺激等多种因素共同作用，最终导致黏膜屏障破坏，通透性增加，细菌内毒素移位[9-10]。

1.3全身炎症反应体外循环引起的炎症反应有两方面，一是肠道低灌注引起肠黏膜破坏使细菌和内毒素移位进入血液造成全身炎症反应，另一方面是血液与 体外循环管道接触导致的炎性介质释放引起全身炎症反应，这两方面互为因果，协同强化肠屏障损伤。体外循环过程中白细胞、内皮细胞及血小板活化，可引起补体激活，炎性因子及氧自由基释放，使肠道血管通透性增加、血浆外渗、内毒素进入血液，进一步加剧肠屏障损害。组织胺和血栓素能增加胃酸分泌，而减少保护胃肠黏膜的黏液和 HCO3-分泌。缓激肽又可抑制胃肠道环状括约肌，减弱胃肠蠕动，从而引起肠道运动障碍[11]。

2体外循环中保护肠道黏膜的传统方法

随着心脏手术日益成熟发展，临床上不仅只关注心脏本身治愈，而且更加关注患者术中及术后其他各脏器并发症的减少和预后生活质量的提高。因此传统心血管外科手术中为了减弱体外循环术中及术后肠黏膜的受损，临床上对心血管手术患者的肠黏膜保护主要有：术前对手术患者肠道进行除菌以减少内毒素的产生,减轻炎性介质的释放；术前及术中预防性应用血管活性药物以改善胃肠道的血液供应,防止缺氧缺血损伤,达到对手术患者胃肠道的保护作用[12]；外源性氨基酸或部分中草药也可降低炎症反应并防止肠黏膜缺血/再灌注损伤,降低肠黏膜的通透性,维持肠道屏障的完整性。

2.1抗内毒素药物在心脏手术前用内毒素吸收剂，减少内毒素移位，降低全身炎症反应。Blomquist等[13]证实临床心血管外科手术中体外循环时,应用抗内毒素抑制内毒素转移能减轻体外循环所致肠道屏障损害。

2.2激素应用激素可减轻炎症反应，并可用于体外循环中肠道屏障保护作用，其机制是，如地塞米松可降低体外循环引起的肠道通透性，对肠道屏障有保护作用。

2.3氨基酸刘小雄等[14]经过研究报道在心脏手术中补充外源性的谷氨酰胺有助于肠黏膜生长和修复作用,减轻炎症反应,机制为谷氨酰胺可参与肠黏膜ATP的氧化供能并提高肠黏膜谷氨酰胺酶活性,提高肠道的抗损伤能力[15-17]。

2.4中医中医有一些配方也用于预防心脏手术中及术后肠黏膜的损伤。参附注射液由传统中医古方“参附汤”改剂型研制而成，是中医医治“厥脱证”(休克)的首选药物。现代药理学研究证实，参附注射液含有多种活性成分,具有多种药理功用，在体外循环期间参附注射液可改善胃肠道低灌注和氧损伤程度,保护肠黏膜屏障功能,防止内毒素移位,抑制全身炎症反应,对心血管手术中的胃肠道屏障具有一定的保护作用[18]。

然而，传统的一些药物及方法对心脏手术患者术后并发症的减少未能起到明显的改善作用，也让一些心脏患者术后生活质量降低，成为临床上心脏外科的一大难题。为了解决这些问题，麻醉药物的预处理研究成为体外循环术中及术后患者减少肠道并发症的一个切入点。

3麻醉药物预处理对肠道黏膜的保护作用

现阶段研究证实，多种麻醉药物预处理对体外循环术中及术后肠屏障有一定保护作用,如丙泊酚、乌司他丁、盐酸戊乙奎醚、七氟烷等，通过多种机制减轻炎性介质的释放，减少氧自由基的释放，达到保护肠屏障的作用[19-20]。

3.1静脉麻醉药静脉麻醉药物具有起效快、时效性强、患者依从性好、麻醉操作相对简单、药物种类较齐全、无手术室污染等特点已逐渐成为手术室临床麻醉的主流技术。而静脉麻醉药物中有些麻醉药不但应用于全身麻醉技术，研究还发现对缺血/再灌注损伤有明显的器官保护作用[21]。

3.1.1丙泊酚丙泊酚是一种新型静脉麻醉药物，本品特点为快速、短效的全身静脉麻醉药，起效快，可控性强，无明显蓄积作用，术后苏醒迅速而完全，适用于麻醉诱导、维持及镇静，常与椎管内麻醉复合应用。除了丙泊酚的麻醉效果，研究还发现，其还可减少氧自由基的生成[22]。丙泊酚在已知化学结构上与内源性抗氧化剂维生素E和抗氧化剂丁化羟基甲苯十分相似，这类似酚羟基的构成正是其抗氧化作用的结构基础。丙泊酚抗氧化和减少自由基的可能机制有：①可切断脂质过氧化反应，与脂质过氧化基形成一个稳定的无活性产物，从而清除氧自由基[22-23]，也有可能通过抑制中性粒细胞的呼吸爆发,降低氧自由基的生成；②能通过调节炎性细胞趋化因子,减少炎性细胞聚集，降低机体组织细胞炎性损伤。

3.1.2氯胺酮氯胺酮属于衍生物苯环哌啶类,具有起效快、苏醒迅速、镇痛作用强，且对呼吸和循环影响较轻等特点，目前在临床上应用广泛，一般应用于失血性休克患者的麻醉,并在麻醉过程中通过抗氧化及抗炎作用对缺血/再灌注损伤的各器官有保护作用，从而降低血管内皮细胞的损伤,维持机体微循环有显著临床效果。

3.2吸入麻醉药吸入麻醉药物在体内代谢、分解少，大部分以原形从肺排出体外，因此吸入麻醉容易控制，安全性高、是手术室麻醉药物常用的一类。多数吸入麻醉药物对肠道黏膜缺血/再灌注损伤无明显的作用，但丁永波等[24]发现，吸入麻醉药物之一的七氟烷具有器官保护作用。作为一种新型吸入麻醉药，七氟烷具有诱导快、刺激性小、肌肉松弛良好、血流动力学稳定、清除快捷等优点，研究表明，七氟烷可通过抑制自由基的合成、脂质过氧化反应和抑制炎性介质的释放等机制对心脏手术中及术后的心、脑、肺、肾等重要器官起到保护作用[25]。

3.3阿片类药物1803年首次从阿片中分离出吗啡后，阿片类药物已被用作止痛剂几个世纪，但在过去十年的时间发现阿片类药物还在免疫调节中发挥重要作用。

3.3.1吗啡吗啡和芬太尼的免疫调节效应研究的较多，数据表明阿片类药物直接与免疫细胞表面表达的阿片受体结合发挥作用，从而抑制核因子κB的活动和白细胞介素6的产生，抗炎性细胞因子的释放，减轻全身炎症通路降低，达到后续保护重要器官缺血/再灌注损伤[26]。

3.3.2瑞芬太尼Cho等[26]在动物实验中发现瑞芬太尼预处理能有力地抵消肠道在一段时间的缺血和随后引起的黏膜再灌注损伤，显著改善肠道屏障损伤的程度，机制为瑞芬太尼可能是通过B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2)表达的升高或诱导Bax的活性有助于减少组织损伤和细胞凋亡，并明确指出瑞芬太尼预处理能显著降低缺血/再灌注诱导的氧化应激作用在回肠，而不是在空肠。

3.4其他药物

3.4.1乌司他丁乌司他丁具备多种生物学广谱酶抑制效果,能抑制多种水解酶的活性,抑止炎性介质过度释放及改善微循环和组织灌注的药理作用,在临床医学急危重患者的急救中获得很好的效果,对重要器官的缺血/再灌注损伤有一定的保护功能。许多研究已经证实，乌司他丁能有效提高体外循环流通,降低肠黏膜形态改变和屏障功能的损伤,减少过度的全身性炎症反应,主要机制为乌司他丁能提高体外循环后肠黏膜缺血和缺氧再灌注损伤的耐受性,通过抑止炎性因子肿瘤坏死因子α和氧自由基过度生成，并下调促凋亡因子Bax和胱天蛋白酶3(caspase-3)来减轻肠黏膜细胞凋亡,改善体外循环后肠道屏障功能[27]。同时研究结果显示，乌司他丁对缺血/再灌注损伤的预处理效果存在量效关系[28]。

3.4.2米力农米力农是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有正性肌力作用和血管扩张效果。其正性肌力作用主要是通过选择性抑制心肌细胞内磷酸二酯酶Ⅲ，使心肌细胞内环磷酸腺苷浓度增高，改变细胞内外钙的转运，使心肌收缩力增强，心排血量增加。其血管扩张效果多是直接作用于小动脉，进而减少心脏前、后负荷，降低左心室充盈压力，进一步改善心脏左心室功能，增加心脏指数。文献报道，米力农预处理对缺血/再灌注损伤有一定的器官保护作用[29]，其机制主要是通过以下方式实现：①具有抗生物氧化、保护膜结构等活性，它可减轻细胞凋亡减少氧自由基产生，抑止多种炎性介质和细胞因子释放。②使血管平滑肌细胞的钙离子释放，引起血管松弛扩张，进而减轻血管内皮细胞损伤[30]。但具体机制仍然不明确。

4结语

体外循环术后肠道并发症已经得到临床医师的重视，研究者不断发现多种麻醉药物的预处理可有效保护肠道黏膜的结构和功能，减少内毒素移位，这对减轻和预防体外循环术后肠道并发症的发生有重要意义，继而降低肠黏膜功能受损引起的脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征及其他重要脏器继发性损伤的发生率，从而有效解决体外循环术后患者后期并发症引起的致残及病死率。

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摘要：肠道是全身应激反应的重要靶器官，又是全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征的重要诱因。而临床患者当中手术创伤、应激反应、严重感染、休克、心血管外科手术中体外循环等均可导致肠黏膜屏障功能受损，这些过程最终导致肠屏障通透性增加，继而与脓毒症、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征发生有密切关系。在临床实践中证实许多常规麻醉药物预处理对体外循环引起的肠道缺血/再灌注损伤有保护作用，继而减轻肠黏膜损伤。

关键词：体外循环；肠屏障； 药物； 麻醉

Anesthetic Effects on Damage of Intestinal Mucosal Barrier Function Caused by Cardiopulmonary BypassSURi-na1,YUJian-she2,WENZai-he2.(1.GraduateCollegeofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China；2.DepartmnetofAnesthesiology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract:The gut is an important target organ of the systemic stress response,and an important cause of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Surgical trauma,stress,shock,infection,cardiopulmonary bypass all can lead to impaired intestinal mucosal barrier function.These processes eventually lead to intestinal mucosal permeability increase,which is closely associated with sepsis,SIRS and MODS.In clinical practice it′s confirmed that many conventional anesthetics preconditioning can protect the intestine from ischemia reperfusion injury due to cardiopulmonary bypass and decrease the damage of intestinal mucosa.

Key words:Cardiopulmonary bypass; Gut barrier; Drugs; Anesthesia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.046

中图分类号：R614.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2814-03