杜氏型肌营养不良合并脊柱侧凸的治疗进展

朱　机(综述)，匡正达(审校)

(武装警察部队总医院骨三科，北京 100039)



杜氏型肌营养不良合并脊柱侧凸的治疗进展

朱机△(综述)，匡正达※(审校)

(武装警察部队总医院骨三科，北京 100039)

摘要：进行性肌营养不良是一组遗传性肌肉变性疾病，以杜氏型肌营养不良(DMD)最常见，DMD常伴有脊柱侧凸。目前针对DMD合并脊柱侧凸尚无特别有效的治疗方法，近年来，国内外的学者们对DMD合并脊柱侧凸的治疗进行了大量有意义的临床研究，为提高患者生存质量及生存时间提供帮助。该文从激素治疗、康复治疗以及外科治疗等3方面介绍国内外关于DMD合并脊柱侧凸的治疗进展。

关键词：杜氏型肌营养不良；脊柱侧凸；治疗

杜氏型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种X连锁隐性遗传的致死性肌病，由位于Xp21的抗肌萎缩蛋白基因突变而致骨骼肌肌膜上抗肌萎缩蛋白完全或部分缺失引起。DMD绝大多数发生于男婴，发病率为活产男婴的1/3500[1]。临床症状常有患儿走路缓慢、易跌、站立登楼困难、腰椎过度前凸、腓肠肌假性肥大、逐渐形成马蹄内翻足。DMD常伴有脊柱侧凸，侧凸一般发生于步行困难时期。患者依靠轮椅生活2～3年后，侧凸症状明显，主要位于胸腰段，影响患者平衡及呼吸等功能，严重影响患者的生活质量。患者12岁左右失去行走能力，需轮椅代步，此时脊柱侧凸呈进行性发展，大部分在20岁左右死于周围性呼吸循环衰竭。为进一步指导DMD合并脊柱侧凸的治疗，现将近年来国内外关于DMD合并脊柱侧凸治疗方面的研究进行文献回顾。

1DMD合并脊柱侧凸的病因及发病机制

生物力学因素在DMD脊柱侧凸中起重要作用,任何造成脊柱生物力学改变的因素均可能导致侧凸,如髋关节挛缩[2]、股骨头移位[3]等均影响脊柱稳定。随着病情发展，患儿逐渐出现骨盆带肌无力、肌张力低、走路缓慢、易跌，臀中肌无力则行走时骨盆向两侧摆动[4]，跟腱逐渐出现挛缩形成内翻足以及行走时的足尖着地等，这些因素影响脊柱的平衡及稳定，从而导致脊柱侧凸形成，但这些方面的生物力学问题对侧凸的影响还缺乏研究。根据骨密度测量资料,郑振耀和吴建华[5]认为,较差的骨性质可能是造成特发性脊柱侧凸的原因；而根据Söderpalm等[6]的研究，DMD患儿较早使用激素治疗、缺少运动以及饮食的不均衡导致骨密度水平较低、骨代谢较差，有理由认为这可能也是导致DMD脊柱侧凸的原因，但还需进一步研究。脊柱不对称负荷、过度负荷也可能是产生侧凸的原因之一。侯明明和于维良[7]研究发现,脊柱椎旁肌肌力不对称与特发性脊柱侧凸相关，而在DMD患儿椎旁肌可能存在以下变化：抗肌萎缩蛋白缺乏导致抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物形成障碍，使肌纤维膜的完整性破坏，肌膜脆性增加，尤其是在肌肉持续性收缩之后，肌膜完整性的破坏更加明显[8]，这些变化所带来的功能改变导致的椎旁肌的不平衡,对揭示DMD脊柱侧凸病因也有重要意义，但缺乏相关研究。

2DMD合并脊柱侧凸的发病率及进展预测因素

Brooke等[9]研究发现，约75%的DMD患者存在不同程度的脊柱侧凸。Yamashita等[10]则报道68%～90%的DMD患者存在不同程度的脊柱侧凸，并且据其研究发现肺活量、10岁时的Cobb角、出现丧失独立行走的年龄以及侧凸类型是DMD脊柱侧凸进展的预测因素。Kinali等[11]对123例DMD患者进行随访发现，有77%的DMD患者合并脊柱侧凸,并且据其研究发现下肢挛缩的程度、依靠轮椅行动的年龄、膝踝足矫形器康复以及糖皮质激素应用时间等是DMD脊柱侧凸进展的主要预测因素。

3DMD合并脊柱侧凸的治疗

3.1激素治疗从1970年起皮质类固醇激素就已被用于治疗DMD来缓解疾病的进程，糖皮质激素能通过诱导改变肌营养不良的肌纤维的超微结构而带来形态学改变，它能减少树突细胞和成纤维细胞的数量并增加卫星细胞的数量来发挥作用，从而增加肌肉的强度，延长患儿自主步行时间，从整体上减少脊柱侧凸的发生以及进展。

Kang[12]早在20世纪90年代就对泼尼松进行了研究，认为泼尼松能明显减缓整个疾病进程3年，在没有其他治疗方法的情况下是一种不错的选择，但同时也不能忽略它的不良反应。Alman等[13]21世纪初报道，在使用激素治疗的30例患儿中仅有5例形成>20°的脊柱侧凸，而对照组24例未应用激素治疗的患儿中有16例患儿出现>20°的脊柱侧凸。Biggar等[14]则报道，未使用激素治疗的患儿在18岁时出现>20°的脊柱侧凸的比例为30/34,而使用激素治疗患儿中此比例为4/40。Kinali等[11]亦报道，使用激素治疗与不使用激素治疗脊柱侧凸发病率之比为31%比91%，但是脊柱侧凸在17岁的严重程度并没有明显改变。Houde等[15]也报道，使用激素患儿中出现脊柱侧凸占27%，而在未使用激素患儿中出现脊柱侧凸占67%。Moxley等[16]研究表明，激素不仅能延长患儿步行时间，改善生活质量及生存率，也被证明在减缓脊柱侧凸进展中有效。Dooley等[17]近几年的研究也显示，在使用激素治疗的患儿中仅有26%的患儿在18岁时需要通过手术来改善功能，而在未使用激素治疗的患儿中有69%的患儿需要通过手术来维持患者生存。Lebel等[18]对55例DMD患儿长期随访发现，20%使用激素治疗患儿以及92%未使用激素治疗患儿中出现脊柱侧凸，且随访15年的生存分析发现使用激素患儿中78%可以避免后期手术，而对照组仅有8.3%。

越来越多的临床研究已经表明糖皮质激素对DMD合并脊柱侧凸患者有治疗意义，但具体的作用机制尚不明确。类固醇激素治疗应持续使用多长时间，目前还没有明确的结论。如果仅仅考虑类固醇激素能延长自主步行的时间，治疗应该持续到无法步行。但临床实践对侧凸畸形有效则使用时间需要进一步修订,在今后研究中需要积累与侧凸的恶化相关的证据。

3.2康复治疗DMD脊柱侧凸的康复治疗是指在肌力低下引起的肌力不均衡和不正确的姿势导致脊柱的变形，出现日常生活动作障碍、坐位保持困难和呼吸障碍的进展过程中，给予力所能及的预防措施。康复锻炼不仅要改善肌力促进患儿自主步行,而且还应通过康复训练调整脊柱及其躯干的平衡、拮抗椎旁肌肉力量关系，以减少关节畸形及DMD患儿在日常活动中的进一步运动损伤,应采用多种方式防止肌健等的挛缩。

Rodillo等[19]研究认为，使用起立台与长下肢假肢的起立训练对预防侧凸恶化是有效地。徐军[20]对22例确诊为DMD的患儿左右侧同名肌群研究发现，DMD患儿肌肉损害是不对称的，从而造成左右同名肌之间力量的不对称。通过康复训练改善患儿肌力，并且调整患儿左右同名肌群的平衡、拮抗肌间的力量关系，减少关节畸形形成，进而减缓脊柱侧凸的进展。鲁贵忠[21]采用中西药物、按摩及功能锻炼的综合方法治疗50例(5～14岁)DMD患者,96%(48/54)的患者运动障碍得到了不同程度的缓解,如步行时间延长、登梯时间缩短,从而延缓脊柱侧凸的进展。麻宏伟[22]对20例DMD患者研究发现,适量的体育锻炼、按摩、牵拉肌腱及针灸等可使腓肠肌明显变软,使患儿走路时间延长,且与同龄未治疗者比较病情有延缓趋势,从而间接延缓脊柱侧凸的发展。

尽管康复锻炼的临床研究显示出对DMD合并脊柱侧凸有一定的效果，但国内外缺乏相关的专门研究，未能提出何时开始康复锻炼以及康复锻炼对多少度脊柱侧凸有明显效果等。

3.3外科治疗外科手术治疗用以纠正患者脊柱侧凸，维持患者站立、座位时的平衡以及减轻患者背部疼痛，改善患者整体的生存质量。

3.3.1手术时机及指针20世纪80年代，Miller和Dunn[23]研究认为，超早期对侧凸患儿给予手术治疗可以预防呼吸功能低下，建议侧凸在15°～20°的超早期给予手术治疗。2000年初有学者认为，Cobb角40°的侧凸判定为适合进行手术，是否进行侵袭性侧凸手术，必须在向家属及本人进行充分的知情同意之后，由本人及家属以主体立场进行讨论[24-25]。而Cervellati等[26]则认为在形成30°侧凸以前试行手术能明显改善由脊柱侧凸本身所引起的呼吸功能减退。进展病例多半合并有心肺功能低下。高度弯曲的脊柱都很僵硬，很难充分矫正。所以，建议在发病早期手术治疗。Cobb角>30°具有手术适应证[27]。近年来有学者认为手术宜选择在用力肺活量(forced vital capacity,FVC)下降至30%～35%之前，Takaso等[28]在2005～2007年对14例平均侧凸角度在98°且FVC均<30%平均为19.6%的患儿在进行6个月呼吸肌训练后实行手术，术中未出现呼吸道并发症，术后2年随访发现患儿平均侧凸角度在35°且FVC平均在19.8%，认为传统观念的FVC过低不能进行手术值得商榷，但术后肺功能未见明显改善。

3.3.2手术术式及效果Takaso等[29]对20例DMD合并脊柱侧凸且侧凸角度<85°骨盆倾斜度<15°的患儿采取到L5的节段椎弓根螺钉内固定术，术前、术后平均侧凸角度分别为70°、15°，发现到L5的术式是安全、有效的，所有患儿生活质量得到改善，背部疼痛以及坐立困难减轻，并且未见明显并发症，但患儿FVC均在缓慢下降。Debnath等[30]对22例患儿采取胸椎Luque钩棒联合下位腰椎椎弓根钉内固定术从T2/3至骨盆或骶骨的固定术治疗，对照组18例患儿则采取椎弓根螺钉内固定术从T2/3至L5的固定术治疗，结果显示，椎弓根螺钉内固定术组平均手术时间以及术中出血量明显少于胸椎Luque钩棒联合下位腰椎椎弓根钉内固定术组，且脊柱侧凸纠正率之比为83%比62%，并且胸椎Luque钩棒联合下位腰椎椎弓根钉内固定术组感染率以及手术失败率明显增加，但随访发现两组的生活质量、肺功能等无差异。Hahn等[31]对20例DMD患儿采取从T3/4至骨盆的固定术随访5.2年发现，平均Cobb角从术前40°纠正为术后10°，平均骨盆倾斜角度从术前14°纠正为术后3°，但平均FVC由术前55%降至术后的44%，患者均未出现肺部并发症。Alexander等[32]对65例DMD患儿中28例采取手术治疗，37例作为对照组，术前平均侧凸角度为56.4°，术后平均侧凸角度为21.6°，术后随访发现两组患儿肺功能及生存率未见明显差异。Eagle等[33]对100例DMD合并脊柱侧凸患儿中47例采取手术治疗，其中27例术后采取机械通气，20例术后未采取机械通气；14例仅接受机械通气；39例患儿未采取任何干预，随访研究发现手术未能增加患儿FVC；且采取手术及机械通气患儿平均生存年龄为30岁，而仅接受机械通气组平均生存年龄为22.2岁。通过对照研究发现，脊柱侧凸的严重性并非与呼吸功能障碍相关，手术未能减轻患儿呼吸功能的下降，从而认为患儿内在呼吸肌病变是决定呼吸功能衰减的决定性因素。

目前还不明确何时开始侧凸手术以及侧凸手术对DMD患儿的预后有何作用。在考虑好手术引起的痛苦和危险因素引起的弊端、能够保持姿势带来的益处等多方面的权衡利弊后，充分告知，让患儿以及患儿的家人做出是否手术的选择。

4展望

DMD是一种非常少见的疾病，而DMD合并脊柱侧凸的治疗没有得到充分的研究，且所有的研究资料中循证医学的证据仍存在不足。如激素治疗对脊柱侧凸的作用机制，何时开始采取激素治疗，激素持续使用多长时间；康复锻炼何时开始、康复锻炼对多少度脊柱侧凸有效；何时行手术治疗、手术治疗临床效果的判断等均需要更多的经基因确诊的DMD样本作前瞻性研究。

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The Proceeding in Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy Accompanied by ScoliosisZHUJi，KUANGZheng-da.(DepartmentThreeofOrthopedics，ArmedPoliceGeneralHospital，Beijing100039，China)

Abstract：Progressive muscular dystrophy is a group of hereditary muscle degeneration diseases.The most common type is Duchenne muscular dystrophy(DMD),which is often accompanied by scoliosis.There is no effective treatment in particular for it.In recent years,many domestic and foreign scholars have studied the treatment of DMD combined scoliosis and,which provided help to prolong patient′s life and improve the quality of life as well.Here is to introduce the domestic and foreign progress of treatment for DMD accompanied by scoliosis including hormone treatment,rehabilitation therapy and surgical treatment.

Key words：Duchenne muscular dystrophy; Scoliosis; Treatment

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.035

中图分类号：R682.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3358-03