难治性脓毒性休克治疗进展

周南君(综述)，秦志均(审校)

(雅安市中医医院重症医学科，四川 雅安 625000)



难治性脓毒性休克治疗进展

周南君(综述)，秦志均※(审校)

(雅安市中医医院重症医学科，四川 雅安 625000)

摘要：高剂量血管活性药物仍难以纠正的顽固性低血压通常被称为难治性休克。目前，儿茶酚胺类药物是改善难治性脓毒性休克患者低血压、低灌注的一线药物。随着儿茶酚胺类药物使用剂量的加大，其相关并发症显著增高，影响临床疗效。针对难治性脓毒性休克患者，在儿茶酚胺类药物的基础上寻求新的临床治疗策略，以期改善该类患者低血压、低灌注状态是近年来重症医学领域的研究热点。

关键词：难治性脓毒性休克；血管活性药物；糖皮质激素

脓毒性休克晚期顽固性低血压所致的组织灌注不良与脓毒症患者病死率密切相关。难治性脓毒性休克是经历初始液体复苏、感染控制、血流动力学支持等治疗后组织灌注仍然不足的体现，主要表现为顽固性低血压，通常定义为使用超过0.5 μg/(kg·min)去甲肾上腺素(或肾上腺素)后仍不能使低血压纠正的休克[1]。目前认为，难治性休克主要是集大量一氧化氮释放、血管平滑肌细胞膜离子通道改变、肾上腺素能受体减敏、血管加压素耗竭及儿茶酚胺类物质的氧化失活等多种机制共同作用的结果[2]，治疗过程中通常通过监测乳酸水平、平均动脉压及血管阻力指数等指标评估疗效和预后[3]。现就难治性脓毒性休克的治疗进展予以综述，旨在为临床提供参考。

1血管活性药物的应用

1.1儿茶酚胺类药物儿茶酚胺类药物主要通过兴奋患者体内肾上腺素能受体，使脓毒性休克患者平均动脉压提高、尿量增加及微循环障碍状况得以较快改善，目前虽已被作为治疗休克的首选升压类药物[1]，但当休克处于难治期，单一使用儿茶酚胺类药物的升压效果往往不尽如人意[4]。

1.1.1去甲肾上腺素去甲肾上腺素作为休克治疗中儿茶酚胺类药物的代表药物，主要通过兴奋体内α、β受体发挥心血管兴奋效应，由于其能显著增加总体血流动力且无明确心肌耗氧作用，因此去甲肾上腺素优于其他儿茶酚胺类药物被作为治疗脓毒性休克更安全、可靠的选择[5]。但由于难治性休克患者存在儿茶酚胺抵抗，过大剂量去甲肾上腺素有可能对心血管系统产生较大损害(如心肌梗死等)，甚至进一步加重了微循环障碍和多器官功能障碍发生风险，因此难治性休克患者不宜使用超大剂量去甲肾上腺素。Bassi等[4]研究认为，过度加大单一血管活性药物用量无益于休克患者的存活率。因此，将0.5 μg/(kg·min)去甲肾上腺素用量定义为控制难治性脓毒性休克目标血压的阈值不仅考虑到其疗效性，同时也考虑到安全性。

1.1.2多巴胺多巴胺提高休克患者平均动脉压主要通过增加心排血量来实现，但对外周血管阻力有一定影响。目前认为，多巴胺治疗脓毒性休克的有效率比去甲肾上腺素低，且由于多巴胺可使肾代谢活跃区外髓层血流降低、增加心率失常等不良事件发生率、增加呼吸衰竭发生可能、抑制中性粒细胞趋化和T淋巴细胞增殖从而抑制免疫反应等原因，因此不作为常规升压用药[6]。多巴胺仅在特殊情况下才可作为去甲肾上腺素的替代，即适用于心律失常风险小的心动过缓患者[1]。受疗效及适用范围的约束，多巴胺在脓毒性休克中的应用备受限制。然而，也有研究表明，多巴胺和去甲肾上腺素联合应用，根据患者心脏功能、血容量及体内液体分布情况进行调整，能很好地维持早期危重患者的循环稳定，改善脏器功能，可避免大剂量应用多巴胺及去甲肾上腺素时产生的不良反应[7]。

1.2血管加压素在难治性休克治疗中，作为儿茶酚胺类药物治疗基础上的辅助用药，血管加压素近年来广受关注。Dünser等[8]认为，在去甲肾上腺素基础上加用血管加压素可有效改善难治性休克患者平均动脉压、心脏指数、每搏指数和左心室心搏做功指数，并减少去甲肾上腺素使用剂量，其原因可能基于避免了大剂量去甲肾上腺素心脏毒性及致心律失常作用，降低了内毒素、白细胞介素1等刺激产生的一氧化氮水平而逆转了负性肌力作用，刺激血管加压素V1a受体增加，细胞内钙离子浓度增加直接引发正性肌力作用等；此外，血管加压素还具有改善生理变量(如胃张力、降低心律失常发生率)的效应。然而，血管加压素剂量的控制是难治性休克治疗过程中的广泛性难题[9]。

1.2.1特利加压素特利加压素化学名为三甘氨酰赖氨酸加压素，是一种人工合成的长效血管加压素制剂，特利加压素主要通过调节血管平滑肌V1受体使血管收缩，致血流从非重要器官向重要器官转移，这种作用比血管紧张素或肾上腺素更为有效且半衰期更长[10]。由于特利加压素的缩血管机制与儿茶酚胺不同，因此在感染所致的难治性休克中，对儿茶酚胺升压作用反应较差时可考虑使用特利加压素。特利加压素能较好地维持感染性休克患者的动脉血压，Serpa等[11]研究表明，特利加压素能通过降低血管内皮生长因子表达，改善急性呼吸窘迫综合征和休克患者的氧合功能，与儿茶酚胺类药物合用有助于患者儿茶酚胺类药物戒断，并降低病死率，因而在血管扩张性休克中使用特利加压素安全可行。Rodríguez-Núez等[12]认为，连续注射特利加压素可改善难治性脓毒性休克患儿血流动力学，从而提高存活率，但与此同时特利加压素同样也存在导致组织缺血的弊端。然而，Svoboda等[13]研究发现，连续特利加压素输注应用于难治性脓毒性休克后期管理，并不能有效降低去甲肾上腺素消耗和患者病死率。虽然目前对特利加压素应用于难治性休克的有效性众说纷纭，但大多数学者对特利加压素联合较低剂量儿茶酚胺类药物能够有效稳定难治性脓毒性休克患者血流动力学持正面态度，仍认为特利加压素可尝试应用于难治性脓毒性休克的治疗。

1.2.2垂体后叶素催产素和加压素共同构成了垂体后叶素的主要成分，其升压优势得益于其同时作用于V1、V2受体达到增加外周血管阻力、调节血浆渗透压、增加平均动脉压从而减少儿茶酚胺类药物用量并辅助增强其血管收缩作用[14]。有学者认为，脓毒性休克时小剂量血管加压素具有选择性扩血管效应，可介导冠状动脉、脑动脉和肺动脉血管扩张[15]。脓毒性休克患者严重低血压引起肾血流灌注不足，是导致患者血乳酸水平增加的重要原因，而乳酸水平是临床评价难治性感染性休克病情程度及预后的主要指标。应用儿茶酚胺类缩血管药物抗休克治疗的同时加用小剂量垂体后叶素，可更好地维持患者血流动力学稳定，维持肾血流灌注，提高乳酸清除率，改善患者预后[16]。韩旭东和黄晓英[17]研究表明，小剂量垂体后叶素联合儿茶酚胺可有效降低脓毒性休克患者急性生理与慢性健康评分及28 d病死率。然而，王灿琴等[18]认为，使用垂体后叶素4 h，患者平均尿量明显增加，肌酐清除率显著升高；当垂体后叶素剂量>0.1 U/min时，肾动脉血流量明显减少，故垂体后叶素不宜大剂量使用。垂体后叶素的辅助升压作用虽被广泛认可，但其适宜的使用剂量仍未被明确界定。

2糖皮质激素的应用

脓毒症是一个由大量炎性因子、抗炎介质共同参与的复杂的、动态的综合征[19]，而糖皮质激素凭借其强大的抗炎、平衡免疫等作用无疑成为了难治性感染性休克治疗中的又一辅助用药，尤以氢化可的松作为首选[1]。小剂量氢化可的松可发挥免疫平衡作用，增强某些非特异性免疫，增加患者体循环血管阻力，升高平均动脉压，联合使用氢化可的松后低钠血症显著减少，患者住院时间显著缩短[20]。Bassi等[4]也认为糖皮质激素将作为有前途的替代品应用于难治性休克。除此之外，Moreno等[21]的试验结果提示，患者在随机接受氢化可的松治疗后，各器官功能障碍得以快速改善，尤以改善心血管系统功能障碍最为突出。由于与难治性休克相关的相对肾上腺功能不全在脓毒性休克患儿中十分常见，因此提出，糖皮质激素除在治疗用药范畴之外，还有可能作为疾病严重程度及预后的评估依据之一[22]。另一方面，由于易诱发感染加重、治疗效果尚不确切及不良反应大等原因，糖皮质激素在指南中仅被推荐用于经充分液体复苏及血管活性药物治疗后血流动力学仍不稳定的情况，使用剂量为200～300 mg/d[1]。

3抗感染治疗

感染无疑是脓毒性休克甚至难治性休克最常见的起因，抗菌药物使用的及时性和有效性在难治性脓毒性休克治疗中的地位毋庸置疑。脓毒性休克早期，有效抗菌药物使用延迟与患者病死率增加直接相关[23]。常规筛查潜在感染、早期病原学标本采集和经验性抗感染治疗、抗菌药物降阶梯使用、恰当把控抗感染疗程、避免长时间联合用药等均为脓毒性休克治疗的重要环节。当处于脓毒性休克甚至难治性脓毒性休克阶段，抗感染药物的使用趋于大胆亦或谨慎仍有待商讨[1]。由于革兰阴性杆菌感染是引起脓毒症的主要原因，因此临床上通常比较重视抗革兰阴性菌治疗。研究表明，对于难治性脓毒性休克患者进行抗革兰阴性菌和抗革兰阳性杆菌联合治疗，并加强对患者感染情况的监测能取得较为理想的疗效[24]。尤其在粒细胞缺乏合并脓毒症的患者中，抗菌药物早期广覆盖显得更为重要[23]。及时有效的抗感染治疗是从根本上逆转难治性脓毒性休克或避免患者发展为难治性脓毒性休克的有力措施。

4其他

正性肌力药物主要通过选择性增强心肌收缩力、增加心排血量达到维持血压及改善组织灌注的目的。但由于难治性休克发生机制是多系统复杂的共同作用，正性肌力药物作用的局限性及其难以预测的不良反应使其在脓毒性休克处理指南中推荐强度甚低[1]。部分学者认为，高容量血液滤过联合容量复苏可降低难治性脓毒性休克并多器官功能障碍患者动脉血乳酸水平、炎性细胞因子水平、急性生理与慢性健康评分及全身性感染相关器官功能衰竭评分，改善患者的预后[25]。除此之外，他汀类药物、积极的温度控制、补充保护性介质、免疫刺激等也被用于难治性脓毒性休克，但仍需要更有力的证据证实。

5小结

目前针对难治性脓毒性休克的治疗尚无明确、统一的方案。由于血管活性药物强大的缩血管效应能达到理想的升压作用，临床上对其经验性的应用逐渐普及，但大剂量血管活性药物对组织、器官所产生的严重不良反应难以避免。因此，联合应用血管加压素、糖皮质激素等有效改善患者血流动力学和组织灌注，并尽可能减少并发症成为目前难治性脓毒性休克治疗的有效辅助措施。

参考文献

[1]Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,etal.Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock,2012[J].Intensive Care Med，2013,39(2):165-228.

[2]Kimmoun A,Ducrocg N,Levy B.Mechanisms of vascular hyporesponsiveness in septic shock[J].Curr Vasc Pharmacol，2013,11(2):139-149.

[3]王小亭,李素玮,柴文昭,等.血管麻痹评估在感染性休克患者中的意义[J].中华医学杂志,2013,93(35):2778-2781.

[4]Bassi E,Park M,Azevedo LC.Therapeutic strategies for high-dose vasopressor-dependent shock[J].Crit Care Res Pract，2013,2013:654708.

[5]Ducrocg N,Kimmoun A,Furmaniuk A,etal.Comparison of equipressor doses of norepinephrine,epinephrine,and phenylephrine on septic myocardial dysfunction[J].Anesthesiology，2012,116(5):1083-1091.

[6]黄顺伟,金慧.多巴胺和去甲肾上腺素在脓毒性休克中应用的研究进展[J].医学综述,2011,17(11):1698-1700.

[7]游波,许月明,陈虎平，等.多巴胺联合去甲肾上腺素对危重患者血流动力学的稳定作用[J].第三军医大学学报,2011,33(21):2323-2324.

[8]Dünser MW,Mayr AJ,Ulmer H,etal.Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock:a prospective,randomized,controlled study[J].Circulation，2003,107(18):2313-2319.

[9]Jenkins CR,Gomersall CD,Leung P,etal.Outcome of patients receiving high dose vasopressor therapy:a retrospective cohort study[J].Anaesth Intensive Care，2009,37(2):286-289.

[10]Biban P,Gaffuri M.Vasopressin and terlipressin in neonates and children with refractory septic shock[J].Curr Drug Metab，2013,14(2):186-192.

[11]Serpa Neto A,Nassar AP,Cardoso SO,etal.Vasopressin and terlipressin in adult vasodilatory shock:a systematic review and meta-analysis of nine randomized controlled trials[J].Crit Care，2012,16(4):R154.

[12]Rodríguez-Núez A,Oulego-Erroz I,Gil-Antón J,etal.Continuous terlipressin infusion as rescue treatment in a case series of children with refractory septic shock[J].Ann Pharmacother，2010,44(10):1545-1553.

[13]Svoboda P,Scheer P,Kantorová I,etal.Terlipressin in the treatment of late phase catecholamine-resistant septic shock[J].Hepatogastroenterology，2012,59(116):1043-1047.

[14]Barrett LK,Orie NN,Taylor V,etal.Differential effects of vasopressin and norepinephrine on vascular reactivity in a long-term rodent model of sepsis[J].Crit Care Med，2007,35(10):2337-

2343.

[15]韩旭东,葛志华,徐建如，等.垂体后叶素在感染性休克中的临床研究[J].中国急救医学,2008,28(8):763-764.

[16]吴趋,誉铁鸥.小剂量血管加压素联合去甲肾上腺素对脓毒症难治性休克患者血乳酸的影响[J/CD].中西医结合心血管病电子杂志,2014,11(5):120-121.

[17]韩旭东,黄晓英.血管加压素在血管舒张性休克中的应用[J].上海医药,2012,33(7):4-7.

[18]王灿琴,王忠云,潘寅兵，等.垂体后叶素在感染性休克患者的应用[J].江苏医药,2011,37(14):1693-1695.

[19]Aziz M,Jacob A,Yang WL,etal.Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis[J].J Leukoc Biol，2013,93(3):329-342.

[20]杜志安.垂体后叶素联合小剂量氢化可的松治疗感染性休克的疗效[J].中国老年学杂志,2013,33(7):1561-1563.

[21]Moreno R,Sprung CL,Annane D,etal.Time course of organ failure in patients with septic shock treated with hydrocortisone:results of the Corticus study[J].Intensive Care Med，2011,37(11):1765-1772.

[22]Sarthi M,Lodha R,Vivekanandhan S,etal.Adrenal status in children with septic shock using low-dose stimulation test[J].Pediatr Crit Care Med，2007,8(1):23-28.

[23]Clarke RT,Jenyon T,van Hamel Parsons V,etal.Neutropenic sepsis:management and complications[J].Clin Med，2013,13(2):185-187.

[24]曲海,李艳.浅谈难治性脓毒症休克的临床特征和治疗特点[J].当代医药论丛,2014,12(1):136-137.

[25]王春亭,任宏生,蒋进皎，等.高容量血液滤过并容量复苏对脓毒性休克血乳酸及炎症因子清除作用的研究[J].中国危重病急救医学,2009,21(7):421-424.

Progress in Treatment of Refractory Septic ShockZHOUNan-jun,QINZhi-jun.(IntensiveCareUnit,TraditionalChineseMedicineHospitalofYa′an,Ya′an625000,China)

Abstract:Refractory shock is usually defined as hypotension that cannot be corrected with high-dose of vasoactive agent.Currently,catecholamines are undoubtedly the first-line drugs to improve hypotension and hypoperfusion of refractory septic shock.Along with the increasing of doses of catecholamines,consequent drug-related-complications would significantly rise,affecting the clinical efficacy.It′s an important and interesting subject to seek more therapeutic strategies to ameliorate hypotension and hypoperfusion of the patients suffering septic shock on the basis of catecholamines.

Key words：Refractory septic shock； Vasoactive agent； Glucocorticoids

收稿日期：2015-02-26修回日期：2015-06-30编辑：郑雪

基金项目：雅安市重点科技计划项目(S1430306)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.031

中图分类号：R452； R459.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3348-03