癌症生存者生育问题
2015-12-09乔海燕综述孙永刚审校
曹 江,乔海燕(综述),孙永刚(审校)
(潍坊市中医院妇科,山东 潍坊 264100)
癌症生存者生育问题
曹江,乔海燕(综述),孙永刚(审校)
(潍坊市中医院妇科,山东 潍坊 264100)
摘要:癌症治疗手段的进步极大提高了患者的生存率,因此关注生存者相关问题变得很重要。在过去的数十年,针对癌症生存者的生殖技术取得了长足进步,针对这些进步作一讨论有助于改善癌症治疗结束后幸存者的生殖健康,而患者对癌症治疗后生殖健康的了解是生存者获得高质量生活的关键。该文阐述了恶性肿瘤的治疗方法对患者的生殖功能的损害,以及国内外目前可以使用的生殖保护措施,以期为癌症患者的生殖健康提供防护和治疗参考。
关键词:生殖健康;生殖保护;妊娠
随着医疗技术的进步,肿瘤患者的转归和预后已经取得了较大的改善。尽管新的治疗模式不断涌现,但大部分癌症患者的治疗仍由手术、放射治疗、化学治疗及这些模式的组合而成。年轻的癌症患者在接受放疗和化疗过程中所造成的生殖毒性是导致其不孕不育的主要原因。在治疗的基础上,如何保证年轻患者的生育力应引起肿瘤学、生殖医学、放射医学及基础医学等多学科的重视。美国生殖医学会和美国临床肿瘤协会均推荐对癌症患者进行生殖力保护方面的探讨[1]。本综述的目的是为癌症患者提供治疗前后生殖能力保护及降低生殖风险方面的咨询。
1女性癌症生存者
在过去的15年,生育年龄段的女性癌症患者以每年1%的速度增长,而病死率却以每年1%~2%的速度下降[2]。很多治疗措施具有生殖毒性,可引起生殖能力下降、卵巢早衰,甚至不育,极大影响了生存者的生活质量。针对这一问题,与癌症患者进行讨论有助于提高患者对生殖能力保护的认识。但由于相关知识的匮乏,很少有肿瘤学专家向生殖年龄段的女性指出治疗相关的生殖毒性,并提供生殖保护指导[3-4]。
1.1癌症治疗相关的生殖风险
1.1.1放化治疗主要通过影响卵巢中卵泡发育而损害生殖功能。卵泡发育过程包括原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡4个阶段。放疗是治疗癌症的有效手段,卵巢对射线高度敏感,2~4 Gy的照射量即可引起半数以上的原始卵泡死亡。卵巢的损伤程度与卵巢距离照射野的远近、总照射剂量及单次剂量密切相关,单次高剂量照射比多次小剂量分割照射对卵巢的损伤大。子宫颈癌、阴道癌、直肠癌、低位脊椎肿瘤及霍奇金淋巴瘤进行盆腔放疗时,卵巢的射线暴露不可避免[5]。其他部位的照射,如颅脑放疗引起的下丘脑、腺垂体的损害可诱发多种内分泌腺病,其中促性腺激素、促肾上腺皮质激素及甲状腺刺激素的缺乏[6]可直接损伤女性的生殖能力。尽管部分女性在盆腔和(或)腹部放疗后仍能受孕,但发生流产及低出生体质量婴儿的风险极高。这些并发症可能与盆腔放疗引起的子宫内膜变薄、宫腔狭窄及血供减少等有关。化疗药物主要针对快速增殖的细胞,而肿瘤细胞、卵泡细胞均属快速增殖细胞,因此卵泡细胞的损伤不可避免。目前对化疗药物中烷化剂的生殖毒性的研究最多。该类制剂可引起DNA复制、转录过程的错误,以及细胞周期停顿,还可引起卵巢皮质纤维化及卵巢血供损伤[7]。
1.1.2生物制剂生物制剂是一类相对较新的抗癌制剂,靶向针对特定受体、生长因子及细胞信号传导过程而发挥抗癌作用。研究表明,该类药物的生殖毒性是制剂特异性的,而非该类药物的共同特点[8]。如基因泰克公司研制的贝伐单抗(一种针对血管内皮生长因子的靶向制剂)可诱导绝经[9]、高概率的急性卵巢衰竭和低概率的卵巢功能恢复[10];而注射用曲妥珠单抗(商品名:赫赛汀)(一种针对人表皮生长因子受体2的靶向制剂)并不会增加卵巢衰竭的发生率[11]。甲磺酸伊马替尼(一种治疗慢性白血病的酪氨酸激酶抑制剂)在保护或损害卵巢功能方面有结果相反的报道[12-13]。随着新型生物制剂研发和上市种类的增加,有理由相信会有更多涉及这一类药物生殖功能方面的研究。
1.2生殖能力保护的选择癌症治疗相关的生殖无能极大地影响了幸存者的生活质量[14]。美国癌症协会推荐生殖能力保护[1],并在2013年更新了这一指南[15],而精子、卵母细胞及胚胎冻存作为标准实践获得推荐。
1.2.1胚胎冻存试管婴儿因年龄不同,这一技术的成功率为15%~39%,年轻患者冻存成功率>90%[16]。这一技术主要包括受控卵巢刺激、卵子复苏、受精、胚胎发育、胚胎冻存及融解等步骤。受控卵巢刺激指在月经周期的第2~3日开始应用促性腺激素,并连用10~12 d,这一过程中发生卵巢过度刺激综合征的概率为1%~10%[16]。对激素敏感的肿瘤如乳腺癌来说,他莫昔芬、来曲唑等药物在继续阻断雌激素对乳腺组织刺激作用的同时并不会明显影响卵巢功能,因此患者无需担心正在进行的肿瘤内分泌治疗会影响生育成功率。经阴道超声引导进行卵子复苏,受精多推荐卵子胞浆内注射技术,一旦受精成功则继续体外培养直至胚胎冻存。当患者有受孕意愿且子宫内膜条件适当、肿瘤治疗结束、病情稳定时可考虑冻存胚胎融解,经多普勒超声引导受精卵植入子宫开始孕育过程。
1.2.2卵子冻存玻璃化卵子冻存技术(一种可瞬间达到冻存温度,但不形成对卵子有破坏作用的冰晶的技术)的应用,使卵子的冻融成功率达90%~95%,卵子移植的受孕成功率达50%~65%[17-19]。经卵子冻存技术出生的婴儿在围生期结局、先天异常等方面与自然受孕或胚胎冻存技术出生的婴儿相比,无明显不同[20]。卵子冻存过程除无受精步骤外,与前述胚胎冻存过程相同,不良反应发生类型及概率亦类似于前述技术。卵子冻存技术的优势在于为癌症确诊时尚无配偶的女性患者提供生育机会。
1.2.3卵巢组织冻存与初潮前患者生殖力保护因伦理学的限制,受控卵巢刺激并不适用于初潮前的女性患者,因而也就无法进行胚胎或卵子冻存。卵巢组织冻存指移除部分卵巢皮质或切除整个卵巢进行冻存,当患者治疗结束有生育意愿时再行自体移植。但这一技术属试验性选择,青春期前女童或无法推迟生殖毒性治疗的患者可考虑应用这一技术。自2000年第1例应用卵巢组织冻存技术的婴儿出生后,又有13例应用卵巢皮层冻存技术出生的婴儿被报道[21]。自体移植卵巢功能恢复的时间为4~7年[22]。但对于部分病种如白血病、淋巴瘤来说,应用这一技术,卵巢存极高度潜在受侵风险,自体移植有可能成为复发的根源。
1.2.4其他技术选择促性腺激素释放激素类似物或其拮抗剂可降低卵巢早衰的风险,但化疗期间应用这一策略尚存在争议,甚至有报道其对放疗所引起的生殖毒性无效。拒绝或无法行生殖力保护的患者可考虑“第三方生殖(指第三方提供卵子或精子)”。另外也可通过收养的方式实现建立完整家庭的愿望,但癌症在大部分国家被视为不可治愈的疾病,因此癌症患者收养成功的可能性不大。
2男性癌症生存者
随着生育年龄段的男性癌症生存者的不断增加,其生殖问题变得愈加重要。据估算,有2/3的生存者可发生生殖细胞功能失调[23]。考虑到精子冻存的可行性与安全性,癌症治疗开始前有必要探讨生殖保护问题[1]。
2.1不育的原因男性癌症患者不育与放疗、化疗、手术等治疗手段及生殖器官自身癌变有关。睾丸及血液系统的恶性肿瘤是影响精子质量的最常见癌症原因。这些系统的癌症在确诊前,部分患者已存在精液参数异常,而精液参数异常的男性发生此类肿瘤的风险也较高[24]。一项调查表明,50%的睾丸癌患者患有少精症,10%的患者患有无精症[25]。造成这一结果的原因是多方面的,包括肿瘤分泌的因子对生精过程的干扰,霍奇金淋巴瘤T细胞亚群平衡失调以及阴囊局部温度过高等[26]。
2.1.1放化疗及保护措施化疗药物可直接干扰生精干细胞。影响男性生育能力的化疗药物包括烷化剂、铂类制剂等,化疗方案的所使用剂量也影响生育能力。霍奇金淋巴瘤应用MOPP方案(氮芥+甲基苄肼+长春新碱+泼尼松四联方案已被摒弃)可100%的引起无精症,而应用ABVD方案(阿霉素+长春新碱+博莱霉素+氮烯咪胺)1年,无精症的发生率为10%[27]。骨髓移植后生育能力的恢复取决于移植前的预处理方案:单独应用环磷酰胺预处理,90%男性的精子产量可以恢复正常;而环磷酰胺联合马法兰或塞替哌预处理,精子产量恢复的概率约为50%;应用环磷酰胺+全身照射的预处理方案治疗4年后,无精症的恢复率只有17%[28]。睾丸受到直接照射或散射线的影响后,其生精能力可明显下降。0.35 Gy照射量可引起可逆性无精症,20 Gy照射量可引起持久性无精症,>20 Gy照射量可引起睾丸致死性损伤。前列腺癌20 Gy、直肠癌50 Gy体外照射时由于散射线影响,睾丸生精能力明显下降,但前列腺癌内照射时却不会损伤性腺[29]。另外,颅脑放疗时,因垂体功能受损而引起的继发性性腺功能减退也会影响性腺的生精能力。最后,放化治疗可直接损伤睾丸leydig细胞(一种分泌雄激素的间质细胞),导致低睾酮血症,造成患者性欲低下。
即使是极低量的散射线对睾丸的损伤也是很大的,放疗时睾丸的铅挡可有效保护睾丸的生殖能力。化疗对快速增殖细胞敏感,因此化疗前应用性激素抑制生殖细胞的分裂活力也可提高睾丸的生殖力。理论上通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴,可使生精细胞可进入一个相对不敏感的状态,但人体试验并未证实其可带来生殖力保护方面的益处。
2.1.2手术前列腺癌、膀胱癌及直肠癌等采用根治性盆腔手术时可能影响精子的产生与输送。如前列腺癌根治术常需切除膀胱和精囊,生殖管道的完整性常遭到破坏。腹膜后淋巴结清扫有损伤控制射精功能的交感神经的可能,引起不射精或逆行射精。熟练掌握解剖毗邻关系可使术后逆行射精的风险降低5%[30],应用拟交感药物可使部分患者恢复正常的射精功能。睾丸肿瘤或肿瘤浸润睾丸需要行单侧或双侧睾丸切除术的患者,手术前行精液保存是保护生殖力的最佳措施。
2.2解决之道精液冻存是生殖力保护的金方法。对射精障碍的患者可通过阴茎振动刺激或电射精法实现顺行射精而获得精液,但这两种方法都需要有完整的射精反射弧存在。阴茎振动刺激简单、无创,无需麻醉,顺行射精成功率在80%左右[31];电射精法是将装有电极的尿道探子从肛门插入,刺激精囊、前列腺以获取精液,这一技术需要麻醉,且逆行射精的发生率较高,其获取的精子的活力低于阴茎振动刺激法。若获取的精液中精子的活力、计数等均符合要求,则分成几个等份进行冻存,时机合适时则可在门诊进行子宫内人工授精。另外,也可经皮开放睾丸、附睾精子提取术获得精液,这一技术可使大约40%的无精症患者获得精子[32]。显微镜下附睾取精术通常可以获取比经皮技术更多数量的精子。目前放化治疗后生殖力的恢复主要是指射精后所获得的精子数目的恢复,并不是指上述精子提取法所获得的精子数目。通过更先进和侵入性技术可获取更多数目的精子,这样会有更多男性患者实现生育梦想。
通常认为12~14岁是生精开始的年龄,在此之前的男童患者无法应用上述方法进行生殖力保存,而睾丸组织冷冻的方法也不适用。目前,在获取男童患者生精干细胞后可通过以下方法进行生殖力保存的尝试:①生殖毒性治疗结束后将生精干细胞移植回睾丸;②体外培养以获得精子;③三维基质细胞培养。
3结语
癌症治疗的进步以使人们关注的焦点从癌症转移到生存者相关问题。考虑到生育对生活质量的影响、当前配子获取及冻存技术的可行性,所有生育年龄段患者均应在癌症治疗开始前咨询生育力保护及生殖毒性治疗带来的不良后果。随着年轻育龄患者癌症确诊后5年生存率的上升,保留生育功能的治疗方案、减少药物导致的不孕风险、可能出现的妊娠并发症、癌症复发对妊娠的影响以及保留卵巢功能的措施均是肿瘤生殖学亟需解决的问题。
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Fertility Issues in Cancer SurvivorshipCAOJiang,QIAOHai-yan,SUNYong-gang. (Departmentofobstetrics,YiduCentralHospitalAffiliatedtoWeifangMedicalCollege,Qingzhou262500,China)
Abstract:With the advancement of diagnosis and treatment of cancer,the survival rate is improving,therefore the survivor related issues have become important. Reproductive technologies aiming at cancer survivors have been improving over the past decades,the discussion about the issue are helpful for survivor′s reproductive health after cancer treatment,and understanding the reproductive health is the key to improve the quality of life of the survivors.Here elucidates the damage of reproductive health caused by the treatments of malignant tumors and the applicable fertility preservation measures at home and abroad,so as to provide preventive and therapeutic suggestions for reproductive health of the cancer patients.
Key words:Reproductive health; Fertility preservation; Pregnancy
收稿日期:2014-11-24修回日期:2015-01-28编辑:辛欣
doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.019
中图分类号:R730.59
文献标识码:A
文章编号:1006-2084(2015)18-3315-03