Claudin家族基因剔除小鼠表型的研究进展

杨　慧，王晓楠(综述)，丁　磊，封国生(审校)

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤中心，北京 100038； 2.首都医科大学附属北京朝阳医院普外科，北京 100020)



分子生物医学

Claudin家族基因剔除小鼠表型的研究进展

杨慧1△，王晓楠1△(综述)，丁磊1※，封国生2(审校)

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤中心，北京 100038； 2.首都医科大学附属北京朝阳医院普外科，北京 100020)

摘要：密封蛋白(Claudin)是细胞间紧密连接的骨架蛋白，参与维持紧密连接的各种功能，其异常表达可破坏上皮细胞及内皮细胞的结构，导致其功能严重受损。近年来，关于Claudin基因不同生理作用的研究越来越受到人们的关注，基因剔除技术将在整体动物水平研究基因功能成为可能。该文就Claudin家族基因剔除后的小鼠表型进行综述，旨在了解Claudin基因的生理功能。

关键词：紧密连接；密封蛋白；基因剔除；小鼠；表型

紧密连接是细胞黏附的4种连接形式之一，存在于机体的上皮细胞和内皮细胞间，位于连接复合体的最顶端，同黏附带、缝隙连接和桥粒共同组成了细胞连接。紧密连接具有特有的栅栏功能和屏障功能，栅栏功能是指紧密连接像栅栏一样连续地环绕细胞顶端，阻止上皮细胞顶侧膜和基底外膜中不同分子的相互混合，对保持细胞的极性具有重要作用；而屏障功能在控制细胞间离子流和维护组织内稳态上起重要作用。此外，紧密连接还参与细胞运动、增殖和分化以及信号转导过程。紧密连接主要由密封蛋白(Claudin)、闭合蛋白和连接黏附分子3种膜蛋白及闭合小环蛋白等胞质蛋白组成，其中以Claudin的功能最为重要。现就Claudin家族基因剔除后小鼠表型的研究进展予以综述。

1Claudin蛋白概述

Claudin蛋白是一类相对分子质量为20 000～27 000的跨膜紧密连接蛋白，目前至少已发现Claudin家族的24个成员[1]。它们具有相同的分子结构，由4个跨膜结构域、2个胞外环及细胞质内的氨基和羧基组成(图1)[2]。在不同的Claudin之间，第1和4跨膜区以及细胞外环的氨基酸具有高度保守性，第1个细胞外环决定紧密连接的跨膜电阻和细胞旁通路的选择性，而紧密连接的结构与跨膜结构域及胞质部分有关。Claudin蛋白的羧基端具有潜在的磷酸化位点和PDZ(PSD-95/Dlg/ZO-1)结合序列，磷酸化能调节其在紧密连接复合体中的定位，而PDZ结合序列使Claudin蛋白可与紧密连接膜相关蛋白的鸟苷酸激酶同工酶及富含PDZ结构域的蛋白1结合，在信号转导中发挥重要的作用[3]。

2不同Claudin基因剔除后的小鼠表型

2.1Claudin-1Claudin-1在大多数器官中表达，尤其高表达于肝脏和皮肤，Claudin-1基因剔除小鼠表现出皮肤的皱缩，出生后1 d死亡[4]。Furuse等[4]创建了Claudin-1基因剔除小鼠，通过剖宫产获得第18.5日的胚胎，对这些小鼠进行复苏，并进行体质量监测，Claudin-1-/-小鼠表现出快速稳定的体质量下降，皮肤明显脱水、褶皱；经皮水分实验表明，Claudin-1-/-小鼠的表皮屏障严重受损，进而将一种包含生物素酰化试剂(557D)的等渗溶液注入Claudin-1+/+和Claudin-1-/-小鼠的后背，在Claudin-1+/+小鼠体内，示踪物质由基底层向颗粒层渗透过程中，被紧密连接所阻滞；而在Claudin-1-/-小鼠体内，这种阻滞现象并未发生，示踪物质穿透紧密连接到达颗粒层与角质层的边界，说明Claudin-1对于小分子物质(约600)具有屏障作用。Sugawara等[5]研究发现，Claudin-1-/-小鼠的角质层细胞变得粗糙、褶皱，表明Claudin-1-/-小鼠的角质层发生了形态学改变；通过对表层皮肤水合作用的研究，发现Claudin-1-/-小鼠的水合作用是下降的，其角质层丧失了保存水分的功能；进一步实验表明，Claudin-1-/-小鼠角质层的屏障功能受损，其神经酰胺组成也发生了显著变化。在角质层细胞分化的末期，颗粒细胞很大程度转化为角质细胞，伴随细胞间脂质、角化包膜和角蛋白结构的形成，而这些过程均在紧密连接上层的细胞发生。而Claudin-1-/-小鼠颗粒层的紧密连接被破坏，以至于颗粒层-角质层界面的液体环境被破坏，致角质层细胞不能进行正常的分化，出现功能障碍[5]。这说明Claudin-1 不仅充当着阻滞细胞外液体的渗透屏障，而且通过分隔紧密连接下层的细胞外液体，对于建立颗粒层和角质层细胞分化的液体环境也充当着屏障功能。此外，Claudin-1在过敏性皮炎和牛皮癣患者体内的表达是下降的[6-7]。

2.2Claudin-2Muto等[8]通过传输参数实验发现，Claudin-2+/+小鼠的细胞旁转运电阻为(11.6±0.6) Ω·cm2，而Claudin-2-/-小鼠增高为(29.3±1.3) Ω·cm2，约是Claudin-2+/+小鼠的2.5倍；这使Claudin-2-/-比Claudin-2+/+小鼠的上皮细胞紧密性更高，导致Claudin-2-/-小鼠的肾脏对钠离子、氯离子和水的重吸收严重减少；Claudin-2高表达于肾脏近曲小管，Claudin-2基因剔除小鼠的肾脏对钠离子、氯离子和水的重吸收严重减少，其近曲小管对钠离子、氯离子的选择性丧失。此外，Rosenthal等[9]研究发现，将人的Claudin-2基因转染至犬肾传代细胞中，其跨膜电阻将降到一个较低的水平，并且与Claudin-2基因表达水平呈反比；进一步研究显示，转染了Claudin-2基因的犬肾传代细胞对钠离子和水的渗透性增强。

2.3 Claudin-5Nitta等[10]研究发现，Claudin-5高表达于脑血管内皮细胞中，Claudin-5基因剔除小鼠血脑屏障严重受损，并在出生后10 h内死亡；同时发现，Claudin-5-/-小鼠的血脑屏障对于小分子物质(<800)的通透性受到了严重的影响；将一种相对分子质量为443的示踪物打入左心室，5 min后，这种物质在Claudin-5-/-小鼠的脑实质中广泛分布，而在正常小鼠并没有进入血脑屏障，提示Caudin-5-/-小鼠的血脑屏障受损；而应用微过氧化物酶(约1900)进行实验，Claudin-5-/-小鼠的脑实质中并没有检测到这种物质，表明血脑屏障对于分子的大小具有选择性；进一步应用磁共振成像定量验证了Claudin-5-/-小鼠血脑屏障的损害，通过心脏血管打入造影剂，正常小鼠的大部分器官(除中枢神经系统)被增强显影，而Claudin-5-/-小鼠的中枢神经系统显著增强，并且显影的程度与造影剂的剂量有关；在Claudin-5+/+小鼠中，大部分造影剂保留在脑血管内，约1%的造影剂跨膜转运到血管外，而Claudin-5-/-小鼠中15%的造影剂溢出，并广泛分布于神经细胞的间隙中。

2.4Claudin-7Claudin-7在远端肾单位高表达，与细胞旁氯离子的通透性有关[11]。Tatum等[12]研究发现，Claudin-7基因剔除小鼠表现出钠离子、氯离子、钾离子的严重流失及慢性脱水和生长阻滞，并于出生后7～12 d死亡；Claudin-7基因剔除引发了一系列的代偿变化，如醛固酮合酶的升高、肾素、血清糖皮质激素激酶1、钠离子通道、钠离子/氯离子协同转运蛋白和水通道蛋白2的升高以及钾通道蛋白的降低；Claudin-7-/-小鼠皮肤表现出明显的皱缩，而经皮水分丢失实验未见异常，也就是说，其水分丢失是由肾脏功能障碍引起的；Claudin-7-/-小鼠出现氯离子重吸收障碍，小管液中的氯离子浓度升高，导致远端肾单位负电荷容量增大，从而减少了钠离子吸收；小管腔中NaCl浓度的升高造成了渗透性利尿，从而导致Claudin-7-/-小鼠的脱水；而细胞外液容量的减少又促进肾上腺皮质分泌醛固酮合酶，来代偿NaCl的丢失；醛固酮的分泌增加了钾离子的排泄，进而导致钾通道蛋白的代偿性降低。这些研究表明，Claudin-7 对于维持远端肾单位NaCl的平衡是必需的，细胞旁离子转运通道对于体内离子的稳态也是不可或缺的。此外，Claudin-7基因在肠道中表达也较高，研究发现，Claudin-7-/-小鼠肠道内可见严重的结构破坏，表现为黏膜溃疡、上皮脱落和明显的炎症反应增生现象[13]。这些表现模拟了人类的溃疡性结肠炎疾病模型，为人类疾病的研究提供了工具。

2.5Claudin-10Claudin-10基因可表现为两个亚型，即Claudin-10a 和Claudin-10b。Claudin-10a在肾脏皮质中占主导地位，可以增加细胞旁通路对阴离子的转运；而Claudin-10b在肾脏髓质中表达较高，影响细胞旁通路对阳离子的转运[14]。Claudin-10b基因剔除小鼠表现为高镁血症和肾钙质沉着症，对钠离子的细胞旁通透性降低，对钙离子和镁离子的相对渗透性升高[15]，表明Claudin-10b在控制髓袢升支粗段的阳离子选择性和转运过程中起重要作用。Breiderhoff等[15]通过硝酸银和茜素红染色显示，Claudin-10b-/-小鼠的肾脏表现出广泛的髓质钙沉着，主要集中在外髓部的外条纹和外髓部向内髓部过渡的内条纹中；通过对小鼠尿液和血清参数进行分析，Claudin-10b-/-小鼠出现中等的多尿、多饮、尿液渗透压的降低和酸性的增强；血清镁离子浓度升高2倍，镁离子的尿排泄分数降为对照组的52%；钙离子的排泄分数轻度降低，但Claudin-10b-/-小鼠并未表现出高钙血症，相反却表现为血清钙的降低；进一步实验表明，Claudin-10b-/-小鼠肾脏的其他Claudin蛋白发生了代偿性变化，Claudin-16和Claudin-19分别增加了1.6倍和1.7倍，Claudin-14的表达增加了20倍，而Claudin-11的表达降低了75%。

2.6Claudin-11Claudin-11高表达于神经系统的髓鞘和睾丸的支持细胞，Claudin-11基因剔除小鼠表现为雄性不育和神经系统异常，包括减慢的中枢神经传导、微小的身体震颤和持续的下肢无力[16-17]。Mazaud-Guittot等[18]研究显示，血睾屏障是由生精上皮的睾丸支持细胞产生的，血睾屏障将生精上皮分成两个腔室，即基底室(精原细胞更新和繁殖的场所)和近腔室(未分化的生殖细胞进行减数分裂和精子形成的场所)；Claudin-11-/-小鼠出现生精上皮细胞的蜕皮和血睾屏障形成障碍，以至于精子不能正常形成，导致不育。此外，Claudin-11 在耳蜗血管纹的基底上皮细胞中也有表达，Claudin-11-/-小鼠出现耳聋，伴有耳蜗内电位的显著降低[19-20]。耳蜗膜迷路充满了内淋巴液，内淋巴液以较高的钾离子浓度 (约150 mmol/L)和+90 mV的耳蜗内电位为特点，这些条件由血管纹产生，对于耳蜗毛细胞将听觉刺激转换为电信号是不可或缺的。血管纹由边缘细胞和基底细胞组成，Kitajiri等[20]实验发现，Claudin-11-/-小鼠血管纹基底细胞被破坏，而边缘细胞并未受到影响；Claudin-11-/-小鼠耳蜗内电位降低至30 mV，而内淋巴液中钾离子的浓度并未改变。这表明血管纹边缘细胞的屏障功能对于产生和维持内淋巴液中较高的钾离子浓是足够的；而血管纹基底细胞对于听觉过程中耳蜗内电位的产生和维持是必不可少的。

2.7Claudin-14Ben-Yosef等[21]研究发现，Claudin-14高表达于耳蜗细胞，Claudin-14基因剔除小鼠也表现为耳聋；与Claudin-11-/-小鼠不同，Claudin-14-/-小鼠耳蜗内电位正常，其耳聋起因于耳蜗外毛细胞的迅速变性以及生命前3周的内毛细胞较慢的变性；Claudin-14-/-小鼠的外毛细胞功能丧失，并从基底侧向顶端进展；外毛细胞起着机电耳蜗放大器的作用，可以增强40 dB的听觉灵敏度，而Claudin-14-/-小鼠几乎丧失了所有的外毛细胞，仅剩余一部分内毛细胞，听力丧失了50～60 dB；外毛细胞的变性在出生后8～9 d表现出来，并与几个重要的生理过程(包括内淋巴液钾离子的增加和耳蜗内电位的发生)同时出现，而Claudin-14-/-小鼠耳蜗内电位正常，由此推测Claudin-14-/-小鼠外毛细胞的变性与外毛细胞基膜离子组成的改变有关；进一步实验表明，在内耳的螺旋器中，网状板的紧密连接使富含钾离子的内淋巴液和富含钠离子的外淋巴液分离，从而维持外毛细胞周围液体的离子组成；而Claudin-14-/-小鼠网状板的离子渗透性发生改变，导致外毛细胞基底侧钾离子浓度升高，从而破坏了外毛细胞的功能。

2.8Claudin-15Tamura等[22]通过组织学检查发现，Claudin-15 高表达于小肠黏膜细胞，Claudin-15基因剔除小鼠上段小肠的长度和直径是正常小鼠的2倍；小鼠的大体形态、血清成分和小肠的功能未见明显异常；Claudin-15-/-小鼠上段小肠上皮细胞的肠绒毛尺寸是正常小鼠的2倍，由陷窝细胞数量增加和异常增殖导致；而Claudin-15-/-小鼠并未引起小肠中其他Claudin基因的代偿性表达。另有研究发现，Claudin-15对于小肠上皮细胞旁钠离子的通透性、小肠管腔中钠离子的平衡和葡萄糖的吸收是必不可少的[23]。

2.9Claudin-16Will等[24]研究表明，Claudin-16高表达于髓袢升支粗段，Claudin-16基因剔除小鼠表现为高尿钙、低镁血症，伴随尿液pH值降低；Claudin-16-/-小鼠髓袢升支粗段对镁离子和钙离子吸收障碍，而由于肾脏对钙离子的丢失，引起甲状旁腺激素和维生素D的代偿性升高；同时，基因表达谱显示，参与转运镁离子和钙离子的离子通道转录上调。这些生理改变与人类的家族性低镁、高尿钙和肾钙质沉着症非常相似，对于人类疾病的研究提供了动物模型。另有Hou等[25]研究发现，Claudin-16和Claudin-19具有协同作用，两者中任何一个发生突变将导致同一效应的减弱；Claudin-16表达的降低将阻碍Claudin-19在紧密连接上的形成。

2.10Claudin-18Claudin-18高表达于破骨细胞，Claudin-18基因剔除小鼠表现为骨质疏松，伴随全身骨密度、骨小梁体积和皮层厚度的降低[26]。Hayashi等[27]研究发现，Claudin-18-/-小鼠胃液的pH值升高。为了探索骨质疏松是否由于胃液pH值升高引起钙离子吸收减少，从而影响成骨过程所致，Alshbool等[26]用不同浓度的钙饮食进行实验，结果显示，在给予正常钙饮食的两组小鼠中，Claudin-18-/-小鼠的血清钙离子水平比对照小鼠显著降低，而在给予高钙饮食的两组小鼠中，血清钙离子水平没有差别；进一步研究发现，在Claudin-18-/-小鼠中，给予高钙饮食者比正常钙饮食者血清钙离子水平要高，而高钙饮食并未缓解骨量的减少。由此得出，Claudin-18-/-小鼠胃液pH值升高导致钙缺乏，高钙饮食可以有效地纠正这一现象，但不能缓解Claudin-18-/-小鼠的骨质疏松表型。这个实验验证了Linares等[28]的研究结果，Claudin-18-/-小鼠骨量的减少来源于破骨细胞的功能障碍，并非成骨过程的破坏。

2.11Claudin-19Claudin-19高表达于肾脏和眼球细胞，Claudin-19 基因突变导致镁离子的吸收障碍和严重的眼部病变，与Claudin-16基因剔除导致的肾表型难以分辨；Claudin-19基因突变还与人类的肾钙质沉着症有关，受累人群同时出现严重的视力损伤，表现为黏膜黄斑、近视和水平型眼球震颤[29]，说明Claudin-19对于维持正常的肾功能和视网膜的功能具有重要作用。此外，Claudin-19在周围神经系统中高表达，构成施旺细胞的紧密连接；Claudin-19-/-小鼠表现出周围神经系统病变，电生理分析表明，Claudin-19影响小鼠外周有髓神经纤维的神经传导，从而表现出行为异常；进一步通过“横梁实验”和“旋转实验”对小鼠进行行为检测，验证了Claudin-19-/-的神经病变来源于周围神经系统[30]。

3小结

近年来，随着Claudin基因剔除小鼠模型的建立，Claudin的生理功能更清楚地为人所知。然而，由于Claudin分布的广泛，不同Claudin的结构、功能及其与其他物质间的相互关系尚未完全明确，Claudin蛋白在相关疾病发生、发展中的作用机制仍不甚清楚。但从Claudin的角度研究疾病已成为热点，并具有一定的临床应用价值。相信随着对Claudin生理功能的深入研究，人们将对Claudin蛋白有更加全面的认识，Claudin 在相关疾病的诊断、治疗及预后等方面会有一个更广阔的应用前景。

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Research Progress on the Phenotype of Mice after Knocking out Different ClaudinsYANGHui1，WANGXiao-nan1，DINGLei1，FENGGuo-sheng2.(1.OncologyCenter,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

Abstract:Claudin is one of the important protein molecules of tight junction,involved in maintaining the functions of tight junction,and its abnormal expression can destroy the structure of epithelial cells and endothelial cells,leading to a serious damage to the function.In recent years,more and more people are paying attention to the physiological functions of the Claudin family.With the help of gene knocking out technology,it is possible to study the gene function on the whole animal level.Here is to make a review of the mice′s phenotype after knocking out different Claudins,to achieve a better understanding of the Claudins.

Key words：Tight junction; Claudin; Gene knock out; Mice; Phenotype

收稿日期：2014-12-12修回日期：2015-02-27编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81372585)；北京市教育委员会科技计划面上项目(KM201410025026)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.001

中图分类号：R332

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3265-04