终末期肾病动脉钙化研究进展

刘　颖(综述)，施　敏，王美鑑(审校)

(江西省肿瘤医院肾内科，南昌 330006)



终末期肾病动脉钙化研究进展

刘颖(综述)，施敏，王美鑑※(审校)

(江西省肿瘤医院肾内科，南昌 330006)

摘要：动脉钙化的发展是导致终末期肾病(ESRD)患者心血管疾病高患病率和高病死率的重要因素。最新研究认为，钙磷沉积、血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转化、微RNAs的表达水平和代谢性酸中毒等均参与ESRD患者动脉钙化的发生、发展。ESRD患者动脉钙化有效的治疗包括不含钙的磷酸盐结合剂、低剂量活性维生素D、拟钙剂、维生素K等。该文就ESRD动脉钙化的研究进展予以综述。

关键词：终末期肾病；动脉钙化；发病机制；治疗策略

终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)患者的心血管不良事件及动脉粥样硬化性心血管病比普通人群高15～20倍，占ESRD死因的45%～60%[1]。ESRD动脉钙化发展迅速，除冠状动脉外，脑动脉和全身周围动脉也同样发生动脉钙化。传统心血管危险因素，如糖尿病、高血压、高脂血症等不能完全解释动脉钙化的高发病率。有研究指出，肾小球滤过率和冠状动脉钙化的程度成反比[2]，其他慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的特异因素，如高磷酸盐血症、过量的钙、高剂量的活性维生素D和长期的透析年份在动脉钙化的发展中发挥重要作用。目前，越来越多的研究关注ESRD患者的动脉钙化[3-4]，延缓动脉钙化进程对减轻ESRD患者负担起重要作用。现对ESRD动脉钙化的发病机制及治疗策略进行综述。

1ESRD动脉钙化发病机制

动脉钙化可以出现在血管壁的两个区域：内膜和中膜。血管内膜层由内层的内皮细胞及外围较厚的弹性纤维包绕组成，这个部位的钙化与血脂异常、炎症、内膜层增厚相关，最终引起动脉粥样硬化，这一钙化过程在血管内壁形成不稳定的容易破裂的斑块，也容易形成血栓及由此产生的闭塞性疾病；血管中膜层由在疏松结缔组织层(主要是弹性蛋白)的平滑肌细胞组成，在这层的钙化常是继发于糖尿病或CKD。ESRD可以形成两种类型的血管钙化，但血管中膜层钙化更常见，且是儿科CKD血管钙化的特有形式[5-6]。

众多研究认为[7-9]，ESRD动脉钙化与钙磷沉积相关。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)能刺激肾脏排泄磷酸盐，在CKD早期，肾脏排泄磷酸盐的能力受损，FGF-23释放增多，从而维持体内磷酸盐代谢平衡；FGF-23 在其共同受体Klotho存在时，将绑定到FGF受体，减少近端小管对磷酸盐再吸收，并抑制1,25-二羟维生素D合成；磷酸盐持续增加和1,25-二羟维生素D水平下降将导致甲状旁腺激素分泌增加；FGF-23与甲状旁腺激素协同作用提高肾脏磷酸盐排泄，随着CKD进展，这些代偿机制失效，最终导致高磷酸盐血症的发生[7]。另外，在Klotho缺乏时，FGF-23 分泌增多导致心肌肥厚、动脉钙化[8]。Hu等[9]研究发现，CKD患者的肾、甲状旁腺等器官Klotho表达缺乏，Klotho在动脉壁表达缺乏时会促进动脉钙化的发展。

从长远来看，肾移植可显著提高肾脏功能和矿物质代谢；研究证明，与仍保留透析的患者相比，在移植术后的最初1～2年患者的动脉钙化进展缓慢[10]。但是在移植术3～4年后动脉钙化明显进展，原有的钙化程度以及高脂血症被认为是钙化进展的独立预测因素，一旦动脉发生钙化将无法逆转，尽管肾功能及矿物质代谢有显著改善，但随着时间的推移可能引发肾脏病的常见心血管病危险因素的存在，如高龄、糖尿病、高血压和高脂血症使动脉钙化变得更加严重[11]。

目前动脉钙化的发病机制不仅与钙磷沉积相关，大多研究还认为与血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞相关[6,12]，这些钙化的血管平滑肌细胞，不再是平滑肌细胞标志物，能表达特定的成骨细胞标志物以及几种骨基质蛋白[13]；与CKD相关的因素(如高钙和磷酸盐的环境)和高剂量的活性维生素D 可以促进血管平滑肌细胞转化[14-15]。另外，在CKD大鼠模型中发现，弹性蛋白破坏和胶原蛋白沉积均增加了动脉僵硬度，从而使动脉中膜层重构导致血管钙化[16]。此外，一些天然钙化抑制剂，如胎球蛋白A、谷氨酸蛋白、骨桥蛋白和骨保护素数量的减少以及功能的减退均加速了ESRD动脉钙化[6]。

也有研究认为，许多miRNAs参与动脉钙化的各个阶段，在Klotho纯合子突变小鼠有明显的动脉钙化，这些小鼠的miRNA-135a、miRNA-762、miRNA-714和miRNA-712表达上调；当给予血管平滑肌细胞的高磷酸盐、高钙培养基中加入这些miRNA抑制剂时，可发现细胞内钙离子及钙化程度明显降低[17]。

代谢性酸中毒在CKD患者中常见。有研究认为，尿毒症大鼠的高氯代谢性酸中毒环境能抑制动脉钙化的形成[18]；又有学者发现，尿毒症大鼠的动脉钙化和血液pH值程度呈弱相关性，但与阴离子间隙和强离子间隙有高度正相关性[19]。在CKD患者中，心血管疾病的炎性标志物与血管钙化的相关性也受到关注，有研究认为在CKD 3期和4期冠状动脉钙化与β2微球蛋白、FGF-23、白细胞介素8和白细胞介素18相关，胸主动脉钙化与β2微球蛋白、FGF-23、白细胞介素18相关，腹主动脉钙化与β2微球蛋白、FGF-23相关[20]。

2ESRD动脉钙化治疗策略

由于动脉粥样硬化和动脉钙化对ESRD的重大危害，应尽量减轻动脉钙化对ESRD患者的负担。他汀类药物降血脂外并没有有效地延缓ESRD冠状动脉钙化进展[21]，而在ESRD人群中,对糖尿病、高血压、吸烟等危险因素的控制作用是有限的，以下介绍一些与动脉钙化治疗相关的药物。

2.1磷结合剂磷结合剂是将磷酸盐与摄入的食物绑定，增加从粪便的排出。自1980年初以来含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等得到广泛应用，但因出现的高钙血症不良反应而限制其发展。此外，也有研究认为来自含钙的磷粘结剂中的钙摄入量与血管钙化严重程度相关[22]。新型磷酸盐粘结剂包括司维拉姆，镧、钙镁结合剂、铁基磷酸盐结合剂等已克服以上缺陷[23]。

2.1.1司维拉姆司维拉姆是一种通常用于替代钙磷酸盐结合剂的离子交换树脂。司维拉姆已被证明可以降低胆固醇、FGF-23、炎症标志物、C反应蛋白和糖化血红蛋白，并可能改善内皮功能[24]。尽管司维拉姆的应用可能使ESRD患者生存获益，但对于其能否减轻ESRD人群的血管钙化负担仍存在争议[25-26]，需要更多的研究去验证。

2.1.2碳酸镧镧是一种稀土元素，它作为磷结合剂，作用与铝类似，比司维拉姆更有效[27]。CKD患者长期使用镧可导致在各器官蓄积，但没有明显不良反应，类似于司维拉姆，碳酸镧在ESRD的使用可以降低FGF-23水平[28]。碳酸镧的疗效在很大程度上取决于吞咽前药丸是否被彻底咀嚼，有研究认为碳酸镧能延缓动脉钙化的进展[29]。

2.2活性维生素D除了降低甲状旁腺激素，活性维生素D还能刺激胃肠道中的钙、磷吸收，因此可能会导致高钙血症和高磷血症；活性维生素D也减少蛋白尿，增强对促红细胞生成素的反应和抑制肾素-血管紧张素系统[30]。目前应用的活性维生素D药物是骨化三醇或1,25-二羟维生素D3。活性维生素D可以刺激Klotho和骨桥蛋白在动脉壁中表达，两者均有助于防止动脉钙化[31]。动脉钙化的进展与活性维生素D的使用是全身的钙磷累积作用，而不是局部对动脉壁的影响[32]。因此，低剂量的活性维生素D在不增加钙和磷负荷的前提下实际上可能预防动脉钙化[33]。

2.3拟钙剂拟钙剂能激活钙敏感性受体，从而能抑制甲状旁腺激素分泌,血清钙水平不增加，常和活性维生素D及磷酸盐结合剂一起用于治疗CKD患者甲状旁腺功能亢进。目前，西那卡塞是唯一在临床应用的拟钙剂药物。有研究发现，与单独的大剂量活性维生素D治疗相比，西那卡塞联合低剂量活性维生素D治疗可降低冠状动脉钙化和主动脉瓣钙化发生率[34]。西那卡塞治疗也会降低FGF-23水平[35]。然而，Investigators等[36]在对3883例血液透析患者经过5年的随机对照试验发现，在总体生存率或心血管事件方面的获益并不明显。

2.4维生素K天然维生素K有两种类型：维生素K1多见于绿叶蔬菜和植物油，维生素K2在动物、细菌和发酵的食品中常见，在体内5%～25%的摄取维生素K1可以转换为维生素K2[37]。凝血酶原，凝血因子7、9和10需要维生素K1参与其羧化过程，而骨钙素和谷氨酸蛋白需要维生素K2。谷氨酸蛋白是一种重要的钙化抑制剂，在动脉钙化的预防中发挥重要作用，有研究认为，给血液透析患者补充维生素K2能减少体内未活化的谷氨酸蛋白，从而起到预防动脉钙化的作用[38]。华法林是维生素K拮抗剂，不仅能抑制凝血，长期使用还能促进动脉钙化[39]。维生素K缺乏在ESRD患者非常普遍，未活化的谷氨酸蛋白积累与动脉钙化和病死率的严重性增加相关[40]。大剂量的维生素K1或K2的摄取能显著降低血液透析患者处于非活动的谷氨酸蛋白量，从而减慢动脉钙化进程[38]。另外，一项启动于2013年10月的对348例积压液透析患者进行的前瞻性随机对照试验正在进行中，它用于评价维生素K1的补充量(5 mg口服，每周3次)对动脉钙化的影响，这次试验目的在于为血液透析患者寻求一种廉价、安全的针对动脉钙化的预防或治疗方法[12]。

3小结

心血管疾病的高发病率和病死率对ESRD人群是严重的负担和考验，而动脉钙化容易引发心血管事件，动脉钙化是一种复杂的疾病过程，只有更好地了解其发病机制才能制订更好的预防和治疗策略。目前通过大量的实验和临床研究，关于ESRD动脉钙化治疗包括不含钙的磷酸盐结合剂、低剂量活性维生素D、拟钙剂、维生素K等，但是需要更多的临床研究来验证它们在ESRD人群中预防和治疗血管钙化的作用，ESRD人群的动脉钙化治疗仍任重而道远。

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Research Progress on Arterial Calcification of End Stage Renal DiseaseLIUYing,SHIMin,WANGMei-jian. (DepartmentofNephrology,JiangxiCancerHospital,Nanchang330006,China)

Abstract:Patients with end stage renal disease(ESRD) having significant cardiovascular morbidity and mortality is in part due to the development of arterial calcification.New discoveries related to the passive precipitation of calcium and phosphate crystals,the transdifferentiation of vascular smooth muscle cells to osteoblasts,the expression level of miRNAs,and metabolic acidosis continue to reveal the mechanisms involved in the initiation and progression of arterial calcification in ESRD.The currently available treatment options for arterial calcification in ESRD include non-calcium containing phosphate binders,low doses of active vitamin D,calcimimetic agent,vitamin K and so on.Here is to make a review of the research progress of arterial calcification in ESRD.

Key words:End stage renal disease; Arterial calcification; Pathogenesis; Treatment strategies

收稿日期：2014-11-10修回日期:2015-03-06编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.015

中图分类号：R692.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3304-03