蛛网膜下腔出血后肌钙蛋白I变化研究进展

王治龙，张立敏，邹玉梅(综述)，戚思华(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院麻醉科,哈尔滨 150001)



蛛网膜下腔出血后肌钙蛋白I变化研究进展

王治龙△，张立敏，邹玉梅(综述)，戚思华※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院麻醉科,哈尔滨 150001)

摘要：蛛网膜下腔出血(SAH)后心脏功能异常经常发生。实验研究和临床实践发现心肌肌钙蛋白I是检测SAH后心肌损伤的良好生物学指标。肌钙蛋白I在SAH患者中的变化，对预后的指导意义及病理生理学是目前研究热点。但是，肌钙蛋白I的临床作用存在争议，还需要大样本前瞻性的观察性研究来明确肌钙蛋白I对SAH患者预后的指导意义。

关键词：蛛网膜下腔出血；心肌损伤；心肌肌钙蛋白I

蛛网膜下腔出血(subar- achnoid hemorrhage,SAH)是由多种病因所致的脑底部或脑及脊髓表面血管破裂的急性出血性脑血管病，其发病率和病死率均较高[1]。心脏损伤是SAH的主要并发症，心电图和心肌酶常发生改变[2]。然而，心电图的改变通常不确切而且短暂。一些试验研究心肌酶的变化，特别是肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB fraction,CK-MB),但用其解释心肌损伤较为困难，因为CK-MB在非心肌细胞损伤中亦可升高，还有一些患者发生非致死性心肌损伤而未引起CK-MB的释放。近年来，心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)成为研究热点，作为心肌损伤的新生物学指标，cTnI对心肌损伤具有较高的敏感性和特异性。但是，关于SAH后cTnI的变化及其病理生理学仍然存在争议。现将对SAH、cTnI，SAH后cTnI的变化及其病理生理学进行综述。

1SAH的概述

SAH的好发年龄为55～60岁，约占脑卒中的5%[3]。大多数SAH(约85%)由动脉瘤破裂引起。SAH的主要危险因素包括：女性患者、有家族史、高血压病史，吸烟和饮酒史。SAH的总体病死率为50%，1/3的幸存者存在不同程度的肢体功能障碍[4]。约10%的患者在治疗前已经死亡，大部分患者在第一次接受治疗前处在昏迷状态，存在严重的神经功能缺陷[5]。

动脉瘤发生破裂时，血液可流向蛛网膜下腔。局部颅内压(local intracranial pressure,ICP)的突然升高可导致剧烈头痛和短暂或永久性的意识丧失。血液流向蛛网膜下腔是导致头痛，假性脑膜炎和脑积水的主要原因。经过反复的出血，血凝块形成和黏附因子可以阻止血液流向蛛网膜下腔，而导致颅内血肿的形成。蛛网膜下腔的血液可能是导致脑血管痉挛的病因。其出血量和位置与脑血管痉挛的发生率相关联。颅内出血和脑水肿的质量效应可导致ICP增高。SAH后不久，ICP可接近收缩压。这个短期阶段是动脉瘤之后渗血量的限制性因素。反复出血、大量血凝块、脑水肿、阻塞性脑积水可导致ICP升高。SAH患者ICP升高1/3由颅内和脑室内出血引起。SAH经常伴随脑血流量和脑代谢率的下降。通常，脑血流量的自动调节功能受损，其损害程度和神经功能状况相关。大脑调节功能受损和脑血管痉挛可引起延迟性脑性脑缺血(delayed cerebral ischemia,DCI)的发生[6]。脑自动调节功能受损的发现和低血压与神经功能受损的关系指出，在SAH患者的治疗当中，维持适当的脑灌注压尤为重要。

SAH经常伴随高血压、心律失常、心肌损伤，肺水肿。心电图的改变发生在25%～100%的患者中[7]。连同肌钙蛋白(troponin,Tn)水平升高的占17%～28%，CK-MB升高的为37%[8]。最严重的心脏损伤为神经源性心肌顿抑综合征，其表现为可逆的左心室收缩功能障碍，心源性休克和肺水肿。由于心脏损伤和功能障碍可随时间得到改善，有可能不影响其发病率和病死率。心电图和心脏功能性与生物化学的改变被认为是SAH的附带改变，主要反映颅内损伤的严重性，其并不需要调整。然而，cTnI水平升高是发生低血压、肺水肿，左心室功能障碍和延迟性脑缺血的独立预测指标。其与出院时患者的病死率和残疾程度相关[9]。SAH的预后较差，要进行早期诊断和早期治疗。那么，在SAH患者当中早期检测cTnI就显得十分重要。

2cTnI 的概述

Tn为心肌的主要结构收缩蛋白,共由3种不同基因编码的亚单位组成,其分别为TnC，TnI和TnT。而TnI分为3种亚型：一种是在心肌细胞表达的心肌亚型(cTnI)，另两种分别为快骨骼肌亚型(fTnI)和慢骨骼肌亚型(sTnI)。在婴幼儿时期，sTnI在心脏占主导地位, 以后会逐渐减少, 至出生9个月后,心肌中仅存有cTnI,而没有任何其他亚型。在个体发育的过程中,不管骨骼肌受到何种程度的病理刺激,均不表达cTnI。因此，cTnI是一种理想的心肌细胞特异性标志物[10]。同时cTnI相对于两种骨骼肌亚型约有40%的不同源性,其N端有31个额外的氨基酸残基,从而避免了cTnI与骨骼肌TnI的交叉反应[11]。

cTnI以两种形式存在于心肌细胞中。其中小部分游离于细胞质内,为可溶性;大部分以结构蛋白形式固定于肌原纤维上,为不溶性。当在心肌细胞膜完整状态下,cTnI不能透过细胞膜进入血液循环,故健康人血液内不含或含极低量的cTnI;当心肌因缺血、缺氧而发生变化和坏死时, 游离于胞质内的cTnI可迅速通过受损的胞膜进入细胞间质,随之进入血管和淋巴管内,血清水平于3～5 h内升高;而结合cTnI由于分子质量相对较大,延迟透出细胞膜进入血流,其肌厚纤维不断崩解破坏并逐渐分解出cTnI,血清水平于15～24 h达高峰,可升高至正常人的5～50倍,5～20 d后降至正常。

近年来，cTnI成为研究热点。作为心肌损伤的新标志物。cTnI对心肌损伤具有较高的敏感性和特异性[12-13]。少量的cTnI释放可能由于亚致死性的心肌细胞损伤，大量释放暗示着不可逆的细胞死亡和分解。cTnI被视为心肌梗死患者心肌损伤最具特异性的生物学指标[14]。其最大的优势在于可检测到常规心肌酶无法检测的心肌损伤。研究表明,cTnI 和CK-MB比具有较高的敏感性和特异性[15-16]。

3SAH后cTnI变化

SAH是研究心脑相关性的良好模型，因为其心律失常的发生率高而冠状动脉疾病的患病率较低。Andreoli等[17]对70例自发性SAH患者进行研究发现,91%的SAH患者存在心律失常。而在一项对223例SAH患者的前瞻性研究中，Tung等[18]发现之前存在冠状动脉疾病的仅占5%。最近，SAH后心脏损伤成为了主要研究对象。SAH后cTnI水平升高占20%～40%。由于各实验采用的方法、入选标准不同和试剂盒的差异，导致cTnI变化范围较大。Tung等[18]在对223例患者的研究中，将cTnI的临界点定为1.0 μg/L，其升高比率占20%。而在一项对83例患者的研究分析中，Ramappa等[19]将cTnI的临界点定为2.0 μg/L，其升高比率占37%。

cTnI水平升高与SAH患者的严重程度相关，其在出血后2 d内达到峰值，以后逐渐降低。有文章指出，cTnI 水平升高与患者不良预后相关[19-20]。Naidech等[20]研究分析得出，cTnI 水平升高与患者出院时和3个月时的不良预后紧密相关。鉴于此研究，心脏功能异常的存在和严重程度可能影响患者的不良预后。此外，cTnI升高的程度也与患者的不良预后相关联。然而，在调整年龄、临床分级、动脉瘤大小后，尽管患者在出院时此相关性仍存在，但是3个月时不再相关。Ramappa 等[19]研究得出，在调整临床分级的多变量分析中，cTnI水平升高是评估患者出院时病死率的独立预测指标。Degos等[21]评估了526例SAH手术的患者，用于研究其1年时的病死率，该研究指出cTnI水平升高与患者的1年时的病死率相关。但是，该实验存在选择偏见，其只选择了那些存活时间长且接受动脉瘤血管内栓塞术治疗的患者，这限制了研究结果在SAH患者中应用的普遍性。在最近的一篇荟萃分析中，通过对1960～2007年有关SAH后心脏损伤的相关文章进行统计学分析后，最终入选25篇文章，2690例患者，结果表明cTnI水平升高与患者的病死率升高和不良预后相关[22]。还有研究将cTnI作为重要指标来评估患者6个月时临床恢复情况[23]。

尽管，SAH与cTnI的联系应经建立，但是关于cTnI是否影响SAH患者预后仍存在争议。Gupte等[24]回顾地评估了225例连续的SAH患者。在225例SAH患者中，院内病死率为22.7%。其中201例患者检测了cTnI，47例(23%)cTnI水平升高。在多变量分析中得出，cTnI水平升高与院内病死率不相关。

DCI是导致SAH患者不良预后的重要原因。许多SAH患者存在动脉狭窄，血容量不足和出血后脑循环的自动调节功能受损。强有力的预测指标是意识消失的持续时间、淤血量，血容量不足和低血压的发生。DCI的发生常归因于脑血管痉挛。然而，脑血管痉挛并不是DCI发生的唯一原因，因为1/3发生严重脑血管痉挛的患者并未发生DCI，1/3的DCI患者没有发生脑血管痉挛[25]。DCI的发生还存在其他机制：动脉瘤破裂后72 h的脑组织损伤，皮层传播抑制和微栓塞。

尽管cTnI与SAH后心脏功能障碍的相关性较好，是指导患者预后的良好指标。但是，临床上还是要结合其他指标。关于SAH和cTnI的研究有待深化。

4病理生理学

有许多理论试图解释SAH后心脏损伤，像冠状动脉痉挛或者首次脑出血发生时血压的急剧升高。目前较流行且被广泛接受的学说是脑出血时儿茶酚胺的释放[22,26-27]。Macmillan等[10]描述了儿茶酚胺的升高可以导致大量的交感神经活化和激活时间延长。他们进一步说明cTnI水平升高代表着急性可逆性的心脏损伤，从心肌的运动功能减退到低输出量的心脏衰竭。Tung等[18]进一步表明了SAH后心脏损伤可能归因于儿茶酚胺的大量释放，特别是脑出血发生时心肌交感神经受刺激导致的去甲肾上腺素的释放，儿茶酚胺的释放由于神经心脏的相互作用，最终导致心内膜下心肌收缩带的坏死。然而，目前在关于SAH后心脏损伤的病理生理学或者心脏损伤对患者预后的确切影响上并没有达成共识。

cTnI水平升高还与颅内出血和缺血性脑卒中患者的不良预后相互联系[28]。cTnI水平升高还出现在一些没有发生明显的缺血性心脏疾病当中：创伤、未出现并发症的非心脏手术、肾衰竭、危重型哮喘、药物中毒、炎性疾病，烧伤和移植相关的血管病变[29]。这些疾病病理生理进程当中共同存在着应激反应，其可以破坏心肌细胞，导致cTnI水平升高。

5结语

SAH是常见的神经科疾病，病死率高。最近，有关SAH后cTnI变化的临床研究日益增多，绝大多数研究肯定了cTnI水平升高对临床治疗的指导作用。但仍存在一些问题有待进一步探讨:①cTnI在SAH患者中的确切变化；②cTnI应用的适应证及其对SAH患者治疗和预后的指导意义；③明确SAH后心脏损伤的病理生理学改变。目前，国内还缺少相关研究。这需要对已有文章进行归纳总结，对临床研究进行严密设计。也许只有在这些问题得到解决后,cTnI的应用才能造福于SAH患者。

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1202.

Research Progress in Variation of cardiac Troponin I after Subarachnoid HemorrhageWANGZhi-long,ZHANGLi-min,ZOUYu-mei,QISi-hua. (DepartmentofAnesthesiology,theFourthAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Cardiac abnormalities frequently occur after subarachnoid hemorrhage(SAH).Experimental studies and clinical practices have found that cardiac troponin I(cTnI) is a good biological indicator for testing the cardiac injury after SAH.Currently,its variation，clinical significance and pathophysiology are the focus of studies. However its clinical function is still controversial，prospective, observational studies with sufficient sample size is still needed to assess whether cTnI has a prognostic value for SAH.

Key words：Subarachnoid hemorrhage; Myocardial injury; Cardiac troponin I

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-02-27编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81271456)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.008

中图分类号:R651.15

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3285-04