中医药治疗反流性食管炎实验研究进展*

田晶晶，胡蓆宝，袁红霞

(天津市南开医院，天津 300100)



中医药治疗反流性食管炎实验研究进展*

田晶晶，胡蓆宝，袁红霞

(天津市南开医院，天津 300100)

反流性食管炎(RE)是指由于胃及十二指肠的内容物反流入食管而引起食管黏膜损伤的一种疾病，属于消化系统常见病、多发病，近年来发病率呈逐年上升趋势，现代医学治疗有一定效果，但存在多种弊端，而中医药治疗越来越显示出其优越性，中医药对反流性食管炎作用机理研究被大家所重视，本文从胃肠激素水平、神经递质、炎性介质和细胞因子、分子生物学等方面总结了近年来中医药治疗反流性食管炎实验研究的进展，为中医药对反流性食管炎的作用机理研究提供了理论基础，对中医药治疗反流性食管炎具有较大的临床价值。

中医药；反流性食管炎；实验；研究进展

反流性食管炎是消化系统常见病、多发病，由于胃及十二指肠的内容物反流进入食管，引起食管的黏膜损伤，属于胃食管反流病的范畴。其发病率在世界范围内呈逐年上升的趋势，现代医学对反流性食管炎的治疗主要有抑酸、保护胃黏膜，选择性促胃肠动力等药物，对反流症状有一定疗效，但复发率较高。近年来，采用中医药辨证治疗RE疗效显著，特别是在预防复发上优于单纯西医治疗[1]。为探讨中医药治疗反流性食管炎的作用机理，更好地应用于临床，近年来开展了一系列的实验研究，现综述如下。

1 胃肠激素水平

胃肠激素对消化系统的功能具有重要的调节作用，下食管括约肌作为RE发病中的一个关键因素，其受胃肠激素的影响较大。

1.1 胃泌素 胃泌素(GAS)又称为促胃液素。胃泌素是重要的胃肠激素之一，大部分由G细胞分泌。G细胞是胃内的一种细胞，属开放型，主要分布在胃窦部，胃底、十二指肠及空肠等处亦有分布。人胰岛的D细胞也可以分泌胃泌素。GAS可明显增加食管下括约肌的有效收缩，促进食管平滑肌推进性蠕动[2]，从而保护胃肠黏膜，增强胃肠黏膜保护因子、促进胃肠道的分泌功能，同时还可以提高幽门泵的活动，使幽门扩张，对胃的排空有明显促进作用[3]。査安生等[4]认为中药健胃合剂可以调节GAS的分泌，增强胃肠道运动功能，促进胃肠排空，降低胃内容物的反流，同时还能提高食管下括约肌的紧张性，改善廓清功能，对RE起到治疗作用。于强等[5]用旋覆代赭汤治疗2、4、8d后观察各组大鼠胃窦黏膜胃泌素的表达情况，结果显示旋覆代赭汤在治疗酸性反流性食管炎的过程中，能够明显增强胃窦黏膜胃泌素的表达，从而可改善LES功能，增加LES的压力，防止酸反流，促进反流性食管炎症状的改善。王学习等[6]通过实验观察疏肝和胃颗粒对反流性食管炎大鼠食管、胃平滑肌细胞的收缩和血浆GAS水平的影响，结果显示疏肝和胃颗粒可升高反流性食管炎大鼠血GAS水平，加强胃肠平滑肌收缩，促进胃肠道的运动。

1.2 胃动素 胃动素(MTL)是促进胃肠运动及胃排空的主要胃肠激素之一，由22个氨基酸组成的多肽类胃肠激素，主要分布于十二指肠和空肠上段，胃底、胃窦及远端小肠黏膜中也有微量分布。MTL能刺激节前纤维促使节后胆碱能纤维释放乙酰胆碱，乙酰胆碱作用于食管下括约肌(LES)的M2受体，从而诱发LES的相活动。郭湘丽等[7]通过观察针刺配合滋阴降气汤对反流性食管炎患者血浆胃动素水平的影响，认为针药综合疗法可明显提高反流性食管炎患者血浆MTL水平，推动胃及食管的运动，增加LESP，防止食物的反流。吴晖等[8]观察疏降饮在肝胃不和型反流性食管炎患者治疗前后血浆中胃动素含量的变化，探讨MTL在反流性食管炎中的发病机制及疏降饮治疗RE患者的可能作用机理。结果认为肝胃不和型反流性食管炎患者的发病与血浆MTL含量的降低有关，MTL分泌含量升高，胃肠运动增强，食道下括约肌有效收缩增加，胃、十二指肠内容物的反流明显减少。于强等[9]将60例反流性食管炎患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予西医治疗，治疗组给予中医和胃降逆法治疗，观察2组治疗前后血浆胃动素和血清胃泌素的变化情况。结果显示和胃降逆法能够通过调节血浆胃动素和血清胃泌素水平而达到治疗反流性食管炎目的。卢岱静[10]认为针药并用可明显提高反流性食管炎患者的血浆胃动素水平，调节胃-食管蠕动，提高下食管括约肌压力，减少食物反流。

2 神经递质

2.1 血管活性肠肽 血管活性肠肽(VIP)是神经递质的一种，存在于中枢神经和肠神经系统中。食管下括约肌的舒张则是由迷走神经纤维末梢释放的血管活性肠肽介导的，血管活性肠肽又通过促进靶细胞合成NO而使平滑肌舒张。刘小河等[11]认为黄芩汤方能通过降低VIP水平，提高大鼠抗氧化能力，保护食管的黏膜，提高食管下括约肌压力，防止胃肠内容物反流到食管，起到治疗大鼠反流性食管炎的目的。唐艳萍等[12]通过实验证明复方白及糊可能通过调节多种胃肠道激素(包括VIP)水平，增强食管下括约肌压力，促进胃的排空，对反流性食管炎起到一定的防治作用。马淑颖等[13]将疏肝和胃方作用于反流性食管炎大鼠模型，观察治疗前后大鼠食管组织VIP含量的变化，结果显示疏肝和胃方通过减少食管组织VIP含量来治疗混合反流性食管炎。

2.2 P物质 P物质(SP)是广泛分布在细神经纤维内的神经肽之一。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢进行释放，与NK1受体结合，从而发挥作用。SP是主要兴奋性肽能神经递质之一，可引起LES的收缩[14]。夏金荣等[15]认为SP神经元减少或功能下降，导致LES收缩功能降低，LES局部组织的SP含量与反流性食管炎的严重程度呈显著负相关，可见内源性的SP在反流性食管炎的发病过程中有重要作用。冯云霞等[16]研究调中颗粒对混合反流性食管炎大鼠食管黏膜SP水平的表达情况，结果认为调中颗粒可能通过增强SP表达，从而达到抑制胃肠内容物反流和促进黏膜修复的作用。

2.3 NO NO是肠神经系统中非肾上腺素能、NANC的主要抑制性神经递质，NOS参与NO的合成过程，介导生成NO，是其中唯一的限速酶，NOS的活性变化与NO的生成量及其生物学效应有明显的相关性，研究表明NANC主要参与支配食管下段的环形平滑肌，NO 通过介导LES 的运动调节，引起反流性食管炎的发生[17]。夏金星等研究认为RE患者LES局部组织内的NO明显高于NE者，提示它们介导了LES运动功能的调节并参与了RE的致病过程[18]。赵强等[19]观察旋覆代赭汤及原方倍用甘补组方对反流性食管炎模型大鼠食管舒缩神经递质活力的影响。结果显示原方组、甘补组及西药组大鼠食管组织NOS活力较模型组明显降低，可见旋覆代赭汤能够通过影响食管组织及血浆舒缩神经递质合成酶活力，改善食管的舒缩功能。代二庆等[20]认为旋覆代赭汤可以改善模型大鼠食管黏膜的病理状况，而降低模型大鼠食管黏膜NO浓度，减轻炎症反应，减少下食管括约肌松弛可能是其作用机制。

2.4 CHAT 食管的运动主要受兴奋性胆碱能神经和抑制性NANC神经的调节[21]。ACH 是调节食管运动最主要的兴奋性神经递质，CHAT主要在突触前神经末梢，是胆碱能神经细胞内ACH 的合成限速酶，食管肌层组织中CHAT活力则反映食管内源性胆碱能神经活性，CHAT活力下降则 ACH释放减少，食管的平滑肌收缩降低，导致食管动力的异常而发生反流性是关键[19]。胆碱能神经元通过介导平滑肌细胞去极化而引起食管收缩[22]。

3 炎症介质及细胞因子

PGE2为花生四烯酸代谢产物之一，是重要的致炎因子，具有细胞保护作用[23]。程艳梅等[24]通过研究证明在混合反流性食管炎发病过程中，正常黏膜PGE2含量呈生理性水平，而炎症黏膜PGE2含量明显升高，表明一定量PGE2对食管黏膜可能有保护作用，过量的PGE2可能作为一种炎症介质，参与了食管粘膜的炎症反应，在反流性食管炎发病中有重要作用。

内皮素(ET)是一种生物活性短肽，有4种亚型(ET-1、2、3、4)，其受体包括ET(A)、ET(B)2种，而ET-1能刺激细胞因子的产生、调节黏附分子表达及中性粒细胞的黏附与迁移，在炎症反应过程中发挥重要作用[25～28]。滕小军等[29]认为ET-1及ET(A)在反流性食管炎中表达升高可能与炎症有关。

在RE的炎症过程中，细胞因子被认为具有重要作用，以往研究发现IL-1、TNF-A、IL-12、IL-6、IL-8等对反流性食管炎发生有着重要的作用[30～31]。徐中等[32]对反流性食管炎模型大鼠食管黏膜IL-23p19、IL-17水平的表达进行了检测，探讨IL-23 /IL-17轴在反流性食管炎发病中的作用。结果显示IL-23/IL-17轴可能是参与反流性食管炎的慢性炎症过程的重要细胞因子，而且提出疏肝和胃降逆汤可能通过非选择性抑制食管组织IL-23p19、IL-17的表达，从而抑制反流性食管炎大鼠的炎症反应[33]。

4 分子生物学

4.1 增殖细胞核抗原 增殖细胞核抗原(PCNA)是一种蛋白质，在细胞核内合成，并存在于细胞核内，可以明确反映细胞代谢及增殖状态，PCNA的阳性表达在反流性食管炎中有重要作用。唐丽明等[34]认为旋覆代赭汤可明显降低PCNA在食管黏膜中的表达，从而抑制食管黏膜上皮的过度增殖，治疗反流性食管炎。刘炳辉等[35]观察六君疏肝汤对反流性食管炎大鼠模型食管增殖细胞核抗原(PCNA)的表达，认为六君疏肝汤可以降低PCNA的高表达，改善胃食管的反流，从而减轻食管炎症。

4.2 调宁蛋白和钙调蛋白 食管平滑肌细胞的收缩是食管运动的基础，平滑肌细胞的收缩和舒张是由其内部的收缩蛋白质体系来实现的，存在于平滑肌中的重要调节蛋白质包括调宁蛋白和钙调蛋白[36]。刘晓霓等[37]认为半夏泻心汤可以通过下调调宁蛋白和钙调蛋白结合蛋白基因表达，进而增加食管平滑肌收缩能力，从而达到防治反流性食管炎的目的。

4.3 细胞周期蛋白质CyclinD1 细胞周期蛋白质与真核细胞的细胞周期呈模同步周期性浓度升降的蛋白质，最先是从海胆胚胎中分离鉴定的，为相对分子质量50000蛋白质的一大家族，包括：周期蛋白质A、B、D、E、G及H，帮助推动和协调细胞周期的进行。

CyclinD1是重要细胞周期调节因子之一，可以启动细胞周期，参与并促进细胞DNA的复制，促进细胞增殖，在正常食管-反流性食管炎-食管腺癌的发展过程中，CyclinD1的表达呈逐步上升趋势[38]。杨幼新等[39]通过实验观察旋覆代赭汤对反流性食管炎治疗前后食管黏膜CyclinD1的表达情况，结果表明旋覆代赭汤可以通过降低食管黏膜CyclinD1的表达，抑制上皮的增殖，从而达到治疗反流性食管炎的目的。

5 小结

综上所述，中医药治疗反流性食管炎的独特优势逐渐引起大部分医者的重视，同时，中医药治疗反流性食管炎的实验研究也在如火如荼的开展，主要围绕胃肠激素、神经递质、分子生物等方面。越来越多的研究证明中医药治疗反流性食管炎的机制可能是通过调节胃肠激素、神经递质及分子生物学指标的表达等，改善LES的收缩功能，增加胃肠蠕动，减少食物反流，修复食管黏膜，改善反流性食管炎症状，达到治疗目的。但同时也会有一定问题的存在[40]。期望随着中医药对RE临床及实验研究的进一步开展，可以提供更多的治疗RE的思路，更好地指导临床。

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1.天津市中医药管理局中医、中西医结合科研专项课题(NO：13045)；2.天津市科技计划项目(NO：11JCYBJC11400)< class="content">作者简介：田晶晶(1981-)，女，山西人，主治医师，研究方向：中西医结合消化疾病的治疗，E-mil：tjjhxb@126.com

田晶晶(1981-)，女，山西人，主治医师，研究方向：中西医结合消化疾病的治疗，E-mil：tjjhxb@126.com

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