肿瘤坏死因子超家族成员LIGHT及其受体研究进展

邹　颖(综述)，王学民，顾　军(审校)

(1.上海市皮肤病医院皮肤与化妆品研究室，上海200443； 2.第二军医大学长海医院皮肤科，上海 200433)



肿瘤坏死因子超家族成员LIGHT及其受体研究进展

邹颖1,2(综述)，王学民1※，顾军2(审校)

(1.上海市皮肤病医院皮肤与化妆品研究室，上海200443； 2.第二军医大学长海医院皮肤科，上海 200433)

摘要：T细胞上可诱导表达的，与单纯疱疹病毒(HSV)的糖蛋白D竞争结合HSV侵入介导物(HVEM)的淋巴毒素类似物(LIGHT)是肿瘤坏死因子超家族的新成员之一，其通过HVEM、淋巴毒素β受体以及诱骗受体3结合发挥不同的生物学功能。可阻断HVEM依赖的HSV感染，在T细胞共刺激、T细胞亚群的分化增殖、树突状细胞活化、诱导和调节肿瘤细胞凋亡中发挥重要作用。LIGHT参与肿瘤免疫、移植物抗宿主病和多种免疫性疾病的发病机制。随着对于其研究的深入，有望成为肿瘤和相关炎性疾病治疗的新靶点。

关键词：肿瘤坏死因子；共刺激；肿瘤免疫；移植物抗宿主病

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族作为一个复杂的细胞外受体和配体交流网络，通过诱导程序性细胞死亡或促进细胞生存，在淋巴器官的形成、免疫细胞的激活以及维持机体稳态方面发挥着重要的作用。T细胞上可诱导表达的、与单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)的糖蛋白D竞争结合HSV侵入介导物(herpes virus entry mediator，HVEM)的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)类似物(homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with HSV glycol- protein D for HVEM，a receptor expressed by T lymphocytes，LIGHT)是TNF超家族的第14个成员；自1998年被发现以来，LIGHT在T淋巴细胞活化、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)及肿瘤免疫中的作用日益被认识，对LIGHT及其受体的相关研究提示其可能成为肿瘤及T细胞介导疾病新的治疗靶点[1-2]。

1发现及命名

1998年，Mauri等[3]在研究HSV对活化的T淋巴细胞的感染过程中发现，HVEM可与LTα和相对分子质量为29 000～30 000 的蛋白结合，并证实该蛋白不是LTβ或TNF-α，从而发现了1个新的TNF超家族成员；实验证实，该细胞因子可与T细胞表面的HVEM竞争性结合HSV的糖蛋白D，从而抑制HSV对T细胞的侵入，于是根据该因子的发现过程及其功能将其命名为LIGHT。

2染色体定位及基因结构

人类LIGHT基因组定位于19p13.3，其互补DNA可编码240个氨基酸，包含1个位于N端由37个氨基酸残基组成的胞内区，1个由22个疏水氨基酸组成的跨膜区和1个位于C端由181个氨基酸残基组成的胞外区；LIGHT在其C端的受体结构区与LTβ(34%)、Fas 配体(31%)、4-1BB配体(29%)、TNF相关凋亡诱导配体(28%)、LTα(27%)、TNF(27%)以及CD40配体(26%) 具有显著的同源性[3]。这种同源性反映了LIGHT与上述分子共有的受体结合特征，即与LTβ相似的LTβ受体结合部位，与LTα相似的HVEM结合部位以及与Fas配体和TNF相关凋亡诱导配体相似的诱骗受体3(decoy receptor 3，DcR3)结合部位。

3受体及其表达

LIGHT主要表达在活化的T细胞和B细胞，诱导细胞的成熟；还可表达于单核细胞和未成熟的树突状细胞，一旦树突状细胞由脂多糖刺激诱导成熟后，LIGHT的表达便迅速下调[4]。LIGHT的信使RNA在脾脏、淋巴结中高表达，而在外周血淋巴细胞、结肠、小肠、骨髓、胸腺和肺中表达较低；在胎儿的组织器官及内分泌腺中则检测不到LIGHT的表达；LIGHT在不同组织和细胞中的选择性表达，与其在免疫反应中的不同调节作用有关[1]。LIGHT可通过3个不同的受体，即TNF受体相关因子2/HVEM、LTβ受体以及DcR3/TR6结合发挥不同的生物学作用。HVEM广泛表达于外周血T细胞和B细胞，与LIGHT的表达不同，HVEM主要表达于静止的T细胞，T细胞活化后其表达下调，而当T细胞恢复静止状态时，其可再表达；HVEM高表达于处女及记忆B细胞，而在生发中心的活化B细胞中却检测不到[1]。此外，HVEM还广泛表达于其他造血细胞[单核细胞、未成熟的树突状细胞、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)、中性粒细胞和自然杀伤细胞]和非造血细胞(实质细胞)。LIGHT与HVEM的结合与树突状细胞成熟、T细胞活化及免疫调节密切相关[4]。LTβ受体主要表达于基质细胞，在部分肿瘤细胞系(如结肠癌HT29细胞系、乳腺癌MCF-7细胞系、前列腺癌PC-3细胞系、乳腺癌MDA-MB-231细胞系)也有表达，在淋巴细胞和树突状细胞则不表达[3]。LTβ受体/LTαβ信号在淋巴组织的形成和维持中发挥重要作用。LIGHT与LTβ受体结合所传递的信号可引起细胞的凋亡，促进细胞因子的产生。DcR3为缺乏穿膜区的可溶性LIGHT抑制性受体，可表达于内皮细胞、激活的人外周血白血病T细胞和一些肿瘤细胞系(如结肠癌SW480细胞)；DcR3可与HVEM或LTβ受体竞争性结合LIGHT，阻断由HVEM或LTβ受体介导的生物学活性，抑制LIGHT介导的T细胞增殖和肿瘤细胞凋亡效应，提示肿瘤细胞表面诱导表达的TR6，可能与肿瘤免疫逃逸有关；由此可见，LIGHT与不同受体结合，可传递激活或抑制信号，在T细胞活化、诱导肿瘤细胞凋亡、自身免疫性疾病中发挥重要的免疫调节作用[5]。

4LIGHT及其受体的生物学功能

4.1对HVEM依赖的HSV1感染的阻断作用Mauri等[3]研究发现，HVEM-Fc和LTβ受体-Fc可特异性结合转染了LIGHT互补DNA的HEK293细胞，证实了LIGHT与LTβ受体和HVEM的受配体关系；进一步对HVEM、LIGHT和糖蛋白D1的相互关系进行研究，发现共转染有HVEM、LIGHT及HVEM、糖蛋白D1质粒的中国仓鼠卵巢细胞可显著抑制病毒的攻击，而仅转染LIGHT和对照质粒的中国仓鼠卵巢细胞对HSV的易患性不增加，表明LIGHT同糖蛋白D1一样，能干扰HSV1经由HVEM对细胞的侵入。

4.2对T细胞的作用抗原呈递细胞上的共刺激分子在T细胞活化和扩增中发挥着重要的作用。越来越多的证据提示，抗原呈递细胞来源的共刺激信号可能不是所有环境中T细胞活化所必需的，T细胞受体的交联、T细胞自身表达的受配体间的相互作用均有可能提供共刺激信号；LIGHT可通过树突状细胞发挥T细胞共刺激作用和抗原呈递作用[6]。LIGHT可为T细胞提供共刺激信号，激活T细胞，显著促进T细胞增殖并诱导辅助型T细胞(T helper cell，Th)1细胞因子干扰素γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的产生；这种效应可特异性地被抗LIGHT抗体、免疫球蛋白或LTβ-Fc完全阻断，且这种共刺激作用是CD28非依赖性的[7]。LIGHT与多种T细胞亚群的分化增殖相关[8]。LIGHT对CD8+T细胞活化有着重要意义，运用基因剔除小鼠模型与正常小鼠进行对比发现，LIGHT-/-CD8+T细胞在超抗原金黄色葡萄球菌B型肠毒素或白细胞介素(interleukin,IL)12刺激下的分化增殖能力降低，并且LIGHT-/-CD8+T细胞的细胞毒性T淋巴细胞强度减弱，分泌细胞因子TNF-α的能力降低；T细胞受体刺激的LIGHT-/-CD8+T增殖反应受损，而LIGHT-/-CD4+T存在IL-2分泌缺陷[9]。为了进一步明确LIGHT对T细胞增殖的作用，研究人员诱导了LIGHT转基因小鼠模型，该小鼠在出生后5～6个月时自发出现严重的慢性炎性疾病，其外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞大量增殖，说明T细胞间的交互作用可促进细胞的活化[10]。LIGHT还与CD4+T细胞的分化与增殖密切相关，体外实验证实，重组LIGHT与抗CD3抗体联合可促进Th1细胞的产生；在转入LIGHT转基因淋巴细胞的人类重组激活基因1-/-小鼠消化道中，T细胞以Th1细胞为主[11]。LIGHT转基因小鼠可自发产生小肠炎症，该病理过程与IL-23/IL-17轴相关，提示LIGHT可能在Th17细胞分化增殖中也发挥了一定的作用[12]。Wang等[13]发现，用LIGHT转基因CD4+T和Treg转入免疫缺陷小鼠，可诱导结肠炎的发生，并且LIGHT可促进Treg细胞增殖，提高叉头状转录因子3的表达水平，而经检测LIGHT促进增殖的Treg细胞功能正常，说明LIGHT可支持Treg细胞的增殖与功能。

4.3对树突状细胞的作用人类LIGHT可诱导外周血来源的树突状细胞成熟，LIGHT可促进这些成熟的树突状细胞产生IL-12、IL-6和TNF-α，并促进树突状细胞介导的同种异体T细胞反应。以脂多糖刺激经干扰素γ预处理的小鼠骨髓来源的LIGHT缺陷树突状细胞，其产生IL-12的能力降低[14]。因此，LIGHT可能在某种特定条件下对树突状细胞产生一定的生物学效应[8]。近期的研究发现，内环境稳态是调节外周血树突状细胞池容量的关键因素，而在细胞因子的调节中，LTβ受体信号对于调控淋巴样组织树突状细胞内环境稳定非常重要；LIGHT转基因小鼠的次级淋巴组织中的树突状细胞急剧上升，树突状细胞表面的LTβ受体信号被多种配体活化而发挥作用；而HVEM-B、T淋巴细胞衰减因子在局部内环境稳态中起到平衡调节的作用，树突状细胞通过这种集成的信号回路达到内环境稳态的自我调控[15]。

5LIGHT相关疾病

5.1LIGHT及其受体与肿瘤免疫LIGHT-HVEM通路在调节宿主抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用，异位表达的LIGHT在某些肿瘤中可活化肿瘤组织周围的T细胞及自然杀伤细胞，导致肿瘤特异性的T细胞免疫反应，从而清除肿瘤[16]。LIGHT生物信号通过自然杀伤细胞表面的HVEM促进干扰素γ的产生，并且T细胞表面HVEM的活化可提高T细胞的激活、肿瘤浸润和LIGHT表达性肿瘤的破坏[1]。而早期的研究也发现，LIGHT可通过表达于肿瘤细胞表面的LTβ受体和(或)HVEM信号通路诱导肿瘤细胞凋亡，这种作用在干扰素γ存在的条件下尤为显著[16]。而对于同时表达HVEM和LTβ受体的肿瘤细胞(如乳腺癌MCF-7、结肠癌HT29、乳腺癌MDA-MB-231和人子宫颈癌细胞HT-3)，LIGHT诱导的凋亡作用更为有效。研究发现，将LIGHT基因转染到乳腺癌MDA-MB-231细胞中，细胞的生长受到明显的抑制且具有血清浓度依赖性；将携带LIGHT互补DNA的质粒注射入p185细胞诱导的肿瘤结节，发现LIGHT可诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞反应，引起肿瘤的消退[17]。LIGHT活化的LTβ受体在诱导基质细胞产生细胞因子，维持肿瘤免疫反应微环境的肿瘤模型中也发挥着重要作用。LIGHT-LTβ受体网络为淋巴样细胞和组织周围细胞提供了交流通路，受配体的结合可活化前炎性细胞因子通路，提供稳态信号或抑制某些信号反应[18]。Zhu等[19]发现，LIGHT-/-小鼠局部产生的TNF大幅度降低，提示LIGHT和TNF在局部炎症反应和调节淋巴结重构中的相互作用。由此认为，LIGHT是肥大细胞产生TNF所必需的，它通过直接或间接的LTβ受体/TNF信号通路，调节炎症反应和淋巴管重构，从而发挥抗肿瘤作用[20]。LIGHT表达于肿瘤内部，可有效攻克肿瘤的生理及免疫屏障，从而用于肿瘤的治疗。瘤内表达的LIGHT可募集瘤内免疫细胞，活化获得性免疫，从而抑制原发肿瘤的生长与转移；LIGHT通过活化肿瘤基质细胞表面的LTβ受体，募集瘤内免疫细胞，上调趋化因子及黏附分子，从而引导处女T细胞到达肿瘤环境中；LIGHT还通过与HVEM结合，进一步担任T细胞活化的重要共刺激分子角色[2]。LIGHT募集免疫细胞并启动处女T细胞的功能在肿瘤免疫治疗中有着重要的意义[8]。原位的肿瘤抗原越多，其引发的免疫反应越有效且特异性越高；肿瘤抗原部位广泛的特异性处女T细胞的募集可产生更大范围的免疫反应，而这种免疫反应在某些抗原不能由抗原呈递细胞交叉呈递抗原时尤为重要；同时也不需要启动其他的处女T细胞通过旁路淋巴结到达肿瘤位置；而由于LIGHT的共刺激与活化，T细胞的活化阈值降低，并更有效地作用于原位肿瘤抗原[20]。Finn[21]将表达LIGHT的腺病毒注射入肿瘤内，从而获得了LIGHT在肿瘤内部的成功表达，这有望成为LIGHT用于肿瘤治疗的有效手段。

5.2LIGHT与GVHD及同种异体移植GVHD是同种异体造血干细胞移植后最主要的并发症。其机制在于供体的免疫活性T细胞与基因截然不同的宿主反应并发生攻击，因此，阻断T细胞信号通路从而抑制其免疫反应，是预防GVHD发生的可行方案。LIGHT作为一种T细胞功能共刺激因子，在GVHD中发挥着重要作用，是一个新的GVHD治疗靶点[22-23]。在LIGHT或HVEM缺陷T细胞的小鼠模型中，同种异体抗宿主的细胞毒性T淋巴细胞活性完全丧失；而在对小鼠进行骨髓移植时，同时移植LIGHT或HVEM基因剔除的T细胞，其移植后的存活时间明显延长；并且用HVEM单克隆抗体处理小鼠后，其GVHD反应明显改善[24]。因此，LIGHT可能是通过HVEM信号通路对T细胞发挥作用。LIGHT的共刺激活性对于实体器官移植同样有意义。在心脏同种异体移植模型中，野生型小鼠移植后的存活时间约为1周，而LIGHT缺陷宿主较其可延长3～4 d；在皮肤移植中，LIGHT-/-CD28-/-小鼠在同种异体移植后可长时间存活；进一步研究发现，LIGHT-/-小鼠脾细胞对靶细胞的杀伤能力较正常脾细胞降低，在混合淋巴细胞反应中产生的干扰素γ、IL-2、IL-4和IL-10也显著降低[24]。在主要组织相容性复合体Ⅰ类和Ⅱ类分子错配的肠GVHD模型中，运用LTβ受体-Fc 和HVEM-免疫球蛋白融合蛋白，可有效降低CD4T淋巴细胞的分化和干扰素的产生，减少GVHD的产生[25]。

5.3LIGHT与炎症性肠病大量证据表明，LIGHT是一种黏膜炎症和炎症性肠病的重要介质[26]。如前所述，LIGHT基因定位于19p13.3，而该区域与克隆病的发病机制相关。此外，在炎症性肠病患者体内成熟的CD4+T细胞和黏膜T细胞内，检测到LIGHT的高表达；而在克隆病患者的小肠中，LIGHT的表达量也显著升高；在LIGHT转基因小鼠，可自发产生多器官炎症，尤其是严重的肠道炎症[25]。LIGHT诱发炎症性肠病的机制目前尚不完全清楚。肠道的屏障功能在解剖学上包括前上皮屏障和上皮紧密连接，以阻止大分子和细菌的穿透。LIGHT与干扰素γ协同作用，可活化肠道上皮LTβ受体信号，通过细胞支架与胞吞机制，导致肠道屏障功能障碍[25]。此外，LIGHT还可与肠道LTβ受体和HVEM结合，通过天然免疫与获得性免疫机制诱发肠道炎症[26]。LIGHT打破肠道环境正常免疫耐受的机制还有待进一步探索，而封闭LIGHT信号通路以治疗炎症性肠病的临床研究也在进展之中。

5.4LIGHT与动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应过程，研究发现，LIGHT广泛存在于动脉粥样硬化相关的各种细胞及血小板中[27]。LIGHT可在组成动脉粥样硬化斑块的大部分细胞中表达，其中在泡沫细胞上表达水平最高，其次为内皮细胞和平滑肌细胞等。LIGHT可诱导多种细胞分泌炎性细胞因子，增加内皮细胞蛋白酶激活受体2的表达，同时可协同蛋白酶激活受体2作用，增加内皮细胞致动脉粥样硬化因子释放；此外，LIGHT可增加组织因子及纤溶酶原激活物抑制物1在巨噬细胞的表达，从而促进血栓形成，而血栓又可反过来增加LIGHT的表达，两者互相作用，形成了一个恶性循环[28]。

6小结

LIGHT通过与其受体HVEM、LTβ受体和DcR3作用，参与多种免疫反应。LIGHT在肿瘤中可发挥免疫治疗作用，而在某些疾病(如GVHD、炎症性肠病、动脉粥样硬化)中又可促进疾病的发生。LIGHT发现以来的大量研究不仅能揭示它的重要生物学性能，也为相关疾病的治疗提供了新思路。对LIGHT参与相关疾病发病机制的更深入研究，有望为上述疾病的治疗提供更多有效的治疗手段。

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Research Advances in LIGHT and Its ReceptorsZOUYing1,2,WANGXue-min1,GUJun2.(1.Skin&CosmeticResearchDepartment,ShanghaiSkinDiseaseHospital,Shanghai200443，China； 2.DepartmentofDermatology,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433，China)

Abstract:Homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression，and competes with herpes simplex virus(HSV) glycol-protein D for the herpes virus entry mediator(HVEM)，a receptor expressed by T lymphocytes(LIGHT) is a newly discovered member of the tumor necrosis factor superfamily,which regulates T cell immune responses by signaling through the HVEM,the lymphotoxin β receptor(LTβR) and decoy receptor 3.LIGHT can block HVEM dependent HSV infection,playing an important role in T cell co-stimulation signals,the differentiation and proliferation of T cell subset,activation of dendritic cell and regulation apoptosis of tumor cell.LIGHT is involved in the antitumor immunity,graft versus host disease(GVHD),and pathogenesis of multiple immunity diseases.These results provide an encouraging profile for LIGHT as a potential target for treatment of the tumors and immunity diseases.

Key words:Tumor necrosis factor； Costimulation； Antitumor immunity； Graft-versus-host disease

收稿日期：2014-12-18修回日期：2015-04-13编辑：郑雪

基金项目：上海市卫生和计划生育委员会科研课题计划(201440366)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.021

中图分类号：R392.11

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3902-04