胆红素血脂综合指数和纤维蛋白原水平与冠状动脉病变程度的相关性研究

2015-12-08余亚仁李文华陈静张德兵郑迪

中国循环杂志 2015年11期

余亚仁，李文华，陈静，张德兵，郑迪

余亚仁，李文华，陈静，张德兵，郑迪

目的：研究胆红素血脂综合指数和纤维蛋白原水平与冠状动脉病变程度的关系。

方法：共选取324例行冠状动脉造影的患者，按两种分组方法进行分组：（1）按照其冠状动脉造影结果分为冠心病组（n=262）与非冠心病组（n=62）；（2）使用Gensini评分系统定量评价所有患者冠状动脉病变程度，按照其结果分为第1四分位组（n=58）、第2四分位组（n=110）、第3四分位组（n=80）、第4四分位组（n=76）。测定全部患者血浆总胆红素（TBIL）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）以及纤维蛋白原水平，计算出胆红素血脂综合指数[TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）]。

结果：（1）冠心病组TC、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）以及纤维蛋白原水平较非冠心病组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；总胆红素、间接胆红素冠心病组低于非冠心病组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）以Gensini积分的四分位数的分组中， TBIL、IBIL、LDL-C/（HDL-C+TBIL）、TC/（HDL-C+TBIL）、HDL-C以及纤维蛋白原的差异均有统计学意义（P＜0.05）。（3）冠心病危险因素的Logistic回归分析，结果显示在其他危险因素固定的条件下，胆红素血脂综合指数是冠心病的独立的危险因素[TC/（HDL-C+TBIL）: 优势比（OR）=1.668，95%可信区间（CI）：1.065～2.784，P=0.028; LDL-C/（HDL-C+TBIL ）： OR=1.786，95% CI：1.021～2.879，P=0.030]。（4）相关性分析显示：TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）均与Gensini评分呈正相关（r=0.423，P＜0.01； r=0.417，P＜0.01）；纤维蛋白原与Gensini积分亦呈正相关（r=0.293， P＜0.01）。

结论：（1）冠心病组患者胆红素血脂综合指数和纤维蛋白原水平较非冠心病组患者显著升高，TBIL与间接胆红素在冠心病患者显著降低。（2）胆红素血脂综合指数和纤维蛋白原与冠状动脉的病变程度呈正相关。

胆红素血脂综合指数；纤维蛋白原；冠心病

Methods: A total of 324 patients with angiography (CAG) confrmed diagnosis were divided into 2 sets of groups. ①By CAG examination, the patients were divided into 2 groups: CAD group, n=262 and Non-CAD group, n=62. ②By Gensini scoring system, the patients were divided into 4 quartile groups: 1stquartile group, n=58, 2ndquartile group, n=110, 3rdgroup, n=80 and 4thquartile group, n=76. The blood levels of total bilirubin (TBIL), total cholesterol (TC), LDL-C, HDL-C, TG and fbrinogen were measured and bilirubin blood lipid comprehensive index, TC/(HDL-C+TBIL) and LDL-C/(HDL-C+TBIL) were calculated respectively.

Results:①By CAG examination, compared with Non-CAD group, CAD group had increased TC, LDL-C, ratios of TC/(HDL-C+TBIL), LDL-C/(HDL-C+TBIL) and FIB, P＜0.05; decreased TBIL and indirect bilirubin (IBIL), P＜0.05. ②By Gensini scoring system, the level of TBIL, IBIL, ratios of LDL-C/(HDL-C+TBIL), TC/(HDL-C+TBIL), HDL-C and FIB were different among 4 groups, P＜0.05. ③ Logistic regression analysis indicated that with excluded interactional factors, the

bilirubin blood lipid comprehensive index was the independent risk factor for CAD[TC/(HDL-C+TBIL): OR: 1.668, 95% CI: 1.065～2.784, P=0.028; LDL-C/(HDL-C+TBIL ): OR: 1.786, 95% CI: 1.021～2.879, P=0.030]. ④Correlation analysis presented that TC/(HDL-C+TBIL), LDL-C/(HDL-C+TBIL) and FIB were positively related to Gensini scoring system (r=0.423, P＜0.01), (r=0.417, P＜0.01) and (r= 0.293, P ＜0.01) respectively.

Conclusion: Bilirubin blood lipid comprehensive index and fbrinogen were positively related to severity of coronary lesions in CAD patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1039.)

目前动脉粥样硬化的发生机制暂未具体阐明，越来越多的证据倾向于慢性炎症反应致动脉粥样硬化（AS）作用[1]，氧化应激反应为其显著特征[2]，血脂尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的氧化在动脉粥样硬化的发病过程中起关键作用。胆红素在体内可能具有抗LDL-C氧化从而起到保护心血管的作用。而慢性炎症最终可使体内凝血—抗凝系统失衡，导致急性冠状动脉事件的发生。近年诸多研究证实纤维蛋白原与冠心病的发生发展有密切联系，不仅在凝血过程中起重要作用，而且通过诸多机制加速冠状动脉粥样硬化进程。本研究回顾性分析冠状动脉造影患者的胆红素血脂综合指数和纤维蛋白原水平，探讨其与冠状动脉病变的关系。

1 资料与方法

研究对象：选择2014-01至2014-12在我院择期行冠状动脉造影术的患者324例，男性181例，女性141例，平均年龄（64.08±8.95）岁。将324例患者按两种分组方法进行分组：（1）将冠状动脉造影证实至少有1支血管直径狭窄≥50%的262例患者归为冠心病组，其余62例血管狭窄直径＜50%为非冠心病组。（2）使用Gensini评分系统定量评价所有患者冠状动脉病变程度，计算出所有患者的Gensini积分，根据其积分结果，算出四分位数：P25=5，P50=22，P75=46。Gensini积分小于5分的患者为第1四分位组（n=58），积分≥5且＜22分为第2四分位组（n=110），积分≥22分且＜46分为第3四分位组（n=80），积分≥46分第4四分位组（n=76）。排除标准：（1）严重肝肾疾患；（2）肺栓塞、下肢静脉血栓等血栓性疾病；（3）血糖、血压控制不稳定的患者；（4）恶性心律失常患者；（5）甲状腺或肾上腺功能紊乱患者；（6）急慢性感染性疾病、高热患者；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）既往有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）史。

方法：（1）病史采集和实验室测定方法：收集所有患者的一般资料（性别、年龄、高血压、糖尿病病史、高脂血症病史等）。按标准方法抽取所有患者清晨空腹肘静脉血样本，测定血浆血脂[LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）]、肝肾功能、血糖、胆红素[总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）]、纤维蛋白原等指标水平，以上指标均由我院检验科测定。（2）冠状动脉造影及结果评估：从桡动脉或者股动脉途径，采用多功能造影导管（TIG导管）或JL/JR导管多体位造影，结果由2位具有冠状动脉介入职称的专家评估血管病变情况。

统计学处理：采用SPSS 16.0软件分析。符合正态分布计量资料应用均数±标准差表示，两组之间采用t检验、多组采用单因素方差分析，组间比较采用q检验；非计量资料比较，采用χ2检验。符合正态分布的计量资料间相关性关系采用pearson相关分析，不符合正态分布的计量资料相关性采用spearman等级相关分析。采用多因素Logistic回归分析，探讨冠心病的危险因素。

2 结果

冠心病组与非冠心病组基线资料比较:两组患者年龄、性别、体重指数、尿酸、血脂、空腹血糖、血肌酐、尿素氮及合并高血压病、糖尿病等差异无统计学意义（P＞0.05）。

冠心病组与非冠心病组胆红素、血脂、纤维蛋白原相关指标的比较（表1）：与非冠心病组比较，冠心病组TC、LDL-C、胆红素综合指数[LDL-C/（HDL-C+TBIL）、TC/（HDL-C+TBIL）]、纤维蛋白原均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05～0.001）。

TBIL、IBIL在冠心病组低于非冠心病组，差异有统计学意义（P＜0.001）。DBIL与HDL-C在两组间差异无明显统计学意义（P＞0.05）。

Gensini积分四分位分组间基线资料的比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表1 两组间胆红素、血脂、纤维蛋白原相关指标的比较（

注：TBIL:总胆红素; DBIL:直接胆红素; IBIL:间接胆红素; TC:总胆固醇; LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇:HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇

表2 Gensini积分四分位分组间的基线资料分析

Gensini积分四分位分组的胆红素、血脂、纤维蛋白原相关指标的比较（表3）：在Gensini积分四分分组间，TBIL、IBIL、HDL-C水平差异有统计学意义（P＜0.05～0.001）；且在第3四分位组和第4四分位组均明显降低，与第1四分位组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）, TBIL、IBIL与第2四分位组比较差异有统计学意义（P＜0.001），而HDL-C与第2四分位组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。LDL-C/（HDL-C+TBIL）、TC/（HDL-C+TBIL）的比值四分位分组间差异亦均有统计学意义（P＜0.001），在第3、4四分位组均明显增高，与第1四分位组和第2四分位组比较差异有统计学意义（P＜0.05），且第4四分位组与第3四分位组比较差异亦有统计学意义（P＜0.001）。纤维蛋白原水平四分位分组间的差异有统计学意义（P＜0.001），第3四分位组和第4四分位组分别与第1四分位组比较差异有统计学意义，第4四分位组与第2四分位组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而DBIL，TC，LDL-C水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

冠心病危险因素的Logistic回归分析（表4）:回归模型以冠心病为应变量，结果显示在其他危险因素固定的条件下，胆红素血脂综合指数是构成冠心病的独立的危险因素。

相关性分析：TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）与均与Gensini积分呈正相关（r=0.423，P＜0.01；r=0.417，P＜0.01）；纤维蛋白原与Gensini积分亦呈正相关（r=0.293， P＜0.01）。

表3 Gensini积分四分位组的胆红素、血脂、纤维蛋白原的比较

注：与第1 四分位组相比*P ＜0.05；与第2 四分位组相比△P ＜0.05；与第3 四分位组相比▲P ＜0.05。余注见表1

表4 冠心病危险因素的Logistic回归模型

3 讨论

纤维蛋白原增高是冠心病重要的、独立的危险因素[3]，能促进冠心病的发生发展，其机制可能如下：（1）作为“搭架台”促进细胞黏附，吸引生长因子与细胞间质的结合，刺激平滑肌的增生，促进纤维斑块的形成[4,5]。（2）纤维蛋白原在免疫活动和炎性反应中起着重要作用，能促进炎性细胞的黏附，加重炎性免疫反应，从而破坏血管弹力层和胶原纤维。而其在炎症中的作用取决于粒细胞表面黏附受体的特异性，以及纤维蛋白原与受体相互作用[6]。（3）促进血小板的聚集黏附，加强红细胞聚集性，增加血液黏稠，导致血栓倾向。本研究结果显示，冠心病组纤维蛋白原浓度显著高于非冠心病组，差异有统计学意义，另外，通过Gensini积分四分位分组的单因素方差分析显示，其水平的差异亦有统计学意义，与Gensini积分呈正相关，这与之前的国内外实验结果一致。

LDL-C分子量相对较大，一般情况下可以被血管内皮细胞阻隔，不容易进入内膜下组织，但当其被氧化为ox-LDL后，其生物学特性发生改变，易于被巨噬细胞、平滑肌细胞摄取形成泡沫细胞，促进脂质池的形成，从而加重动脉粥样硬化的进展。胆红素是体内重要的抗氧化物质之一，有一定抗动脉粥样硬化作用，其机制可能为：（1）胆红素通过对脂类氧化的抑制作用尤其是防止LDL氧化成ox-LDL，从而发挥其抗粥样硬化作用[7]。（2）胆红素使血红素氧合酶（HO）活力反馈性增加[8]。血红素氧合酶是胆红素生成的起始酶和限速酶，增强其活性可以刺激胆红素的合成，从而加强胆红素的抗氧化作用。HDL-C水平的下降是冠心病高危因素这一观点已得到广泛认可[9]。因此，同时检测TC、HDL-C、LDL-C、以及TBIL水平，更能准确地反映动脉粥样硬化的情况，由此引出了胆红素血脂综合指数这一指标，即LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）的比值。换句话讲，该比值反映的是冠心病的致病因素与防御因素的相互作用。本研究结果显示，冠心病组较非冠心病组LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）比值、TC、LDL-C水平高，且差异有统计学意义，按Gensini积分的四分位分组法，通过单因素方差分析结果显示HDL-C、LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）比值的差异有统计学意义，但是LDL-C以及TC水平未显示出明显统计学差异。相关性分析显示LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）与Gensini积分呈正相关，而LDL-C与Gensini积分未见明显相关性。进一步行Logistic回归分析显示，在其他危险因素固定的条件下，胆红素血脂综合指数可以构成冠心病的独立的危险因素。综上所述，胆红素血脂综合指数是一个和传统危险因素综合的指标，因此使用LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）比值评价冠心病较单纯使用传统血脂指标如LDL-C、TC更为全面。这也与国内外报道相一致[10,11]，因此可以认为血清胆红素与血脂的综合指数可以作为具有临床使用价值的预测指标，早期评价和预测冠心病的发生发展。

[1] Sima AV, Botez GM, Stancu CS, et al. Effect of irreversibly glycated LDL in human vascular smooth muscle cells: lipid loading, oxidative and inflammatory stress. J Cell Mol Med, 2010, 14: 2790-2802.

[2] Mamarelis I, Pissaridi K, Dritsa V, et al. Oxidative stress and atherogenesis. An FT-IR spectroscopic study. In Vivo, 2010, 24: 883-888.

[3 ] 马会利, 方业明, 马永利, 等. 中国人纤维蛋白原与冠心病的关系.中国循环杂志, 2004, 19: 348.

[4] 刘梅颜, 胡大一. 纤维蛋白原与冠状动脉病变发病关系的研究进展. 中国医药导刊, 2005, 7: 335-338.

[5] Simpson-Haidaris PJ, Rybarczyk B. Tumors and fibrinogen. The role of fibrinogen as an extracellular matrix protein. Ann NY Acad SCI, 2001, 936: 406-425.

[6] Ugarova TP, Yakubenko VP. Recognition of fibrinogen by leukocyte integrins. Ann NY Acad SCI, 2001, 936: 368-385.

[7] Yang XF, Chen YZ, Su J, et al. Relationship between serum bilirubin and carotid atherosclerosis in hypertensive patients. Internal medicine, 2009, 48: 1595-1599.

[8] Ishikawa K, Navab M, Leitinger N. Induction of heme oxygenase-1 inhibits the monocyte transmigration induced by mildly oxidized LDL. J Clin Invest, 1997, 100: 1209-1216.

[9] 郭永和, 昝朝霞, 张维君, 等. 冠状动脉病变程度与血脂成分异常相关性分析 . 中国循环杂志, 2009, 24 : 101-104.

[10] Schwertner HA, Joseph R, Fischer JR. Comparison of various lipid, lipoprotein, and bilirubin combinations as risk factors for predicting coronary artery disease. Atherosclerosis, 2000, 150: 381-387.

[11] 杜戎, 梁国芬, 徐会圃, 等. 胆红素与血脂的综合指数对冠心病诊断价值的探讨. 临床心血管病杂志, 2002, 18: 617-619.

Relationship Between Bilirubin Blood Lipid Comprehensive Index and Fibrinogen to Severity of Coronary Lesions in Patients With Coronary Artery Disease

YU Ya-ren, LI Wen-hua, CHEN Jing, ZHANG De-bing, ZHENG Di.
Department of Cardiology, Affliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou (221002), Jiangsu, China

Objective: To investigate the relationship between Bilirubin blood lipid comprehensive index and fbrinogen (FIB) to severity of coronary lesions in patients with coronary artery disease (CAD).

Bilirubin blood lipid comprehensive index; Fibrinogen; Coronary artery disease

2015-02-21)

(编辑：汪碧蓉)

221002 江苏省徐州市，徐州医学院附属医院心内科

余亚仁硕士研究生研究方向为冠心病的诊治 Email： 4110697@qq.com 通讯作者：李文华 Email：xzwenhua0202@163.com

R54

1000-3614（2015）11-1039-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.003