热休克蛋白90与肿瘤的研究进展

陈美霓，许静洪，赵菊梅，王爱红，魏晓丽

(延安大学医学院实验中心，陕西延安716000)

热休克蛋白90与肿瘤的研究进展

陈美霓，许静洪，赵菊梅，王爱红，魏晓丽

(延安大学医学院实验中心，陕西延安716000)

热休克蛋白(Heat Shock Protein，HSP)是主要作为分子伴侣参与蛋白质的合成、折叠，维持细胞的蛋白质空间构象和保护细胞免受损伤等重要生物学功能的一种蛋白质。HSP90在维持分子伴侣结构、调控细胞周期及凋亡、协调激素信号传递、促进创面愈合方面发挥重要作用。并且HSP90在肿瘤的发生和演进中也发挥重要的作用。近年来，HSP90抑制剂针对恶性肿瘤进行相关研究，在分子靶向治疗方面取得一定的成果，但在临床应用还需进一步的研究。本文以热休克蛋白90为靶标对肿瘤的相互关系研究现状进行综述。

热休克蛋白90；肿瘤；研究进展

热休克蛋白(HSP)是当有机体受到环境中病毒感染、化学、物理、缺氧、精神等刺激时，就会诱导产生的一种高度保守蛋白，主要作为分子伴侣参与蛋白质的合成、积聚、折叠、装配、运输和降解，来保护有机体自身。根据同源程度和分子量的大小，热休克蛋白共分为五类，分别为大分子热休克蛋白(100～110 KD)，HSP90(83～93KD)，HSP70(66～78KD)，HSP60以及小分子热休克蛋白(15～30KD)。近年来研究表明，HSP90在多种肿瘤组织中呈过表达，与肿瘤的发生、发展有着密切关系，本文将对HSP90与肿瘤最新研究进展作一简述。

1 HSP90的结构特性

目前已报道的Hsp90的分子量约为83～90 kda，含有732个氨基酸，家族成员有Hsp90α、Hsp9β、Hsp83、Hsp84、Hsp86、HtpG、Grp94/gp96、TRAP1及Hsp90N[1]。人类HSP90根据是否含有丰富的谷氨酰胺片段分为Hsp90α和Hsp90β两类，分别由730和724个氨基酸组成，其同源性为84%。HSP90主要以α-α和β-β同源二聚体存在，每个同源二聚体由2个单体存在，每个单体包括三个高度保守的结构域：N端三磷酸腺苷结合域、中间结构域、C末端二聚化结构域[2]。N端三磷酸腺苷结合域与ATP竞争性结合，并与之产生相互作用；中间结构域主要由大、小中间域组成，是核定位信号和效应蛋白的结合位点；C末端二聚化结构域包含一个核苷酸二级结合位点，可以增强两个HSP90n端结构域的弱互相作用[3]。

2 HSP90的功能

热休克蛋白90主要功能有：(1)分子伴侣，HSP90作为分子伴侣，需要ATP的结合和水解，与ATP/ADP结合的状态不同导致其调节作用也不同。当HSP90与ATP结合，HSP90与P23、P50Cdc37形成的伴侣复合物可以稳定HSP90底物蛋白的活性；当HSP90与ADP结合，HSP90与HSP70、P60Hop形成的伴侣复合物可以促进底物蛋白泛素化并经蛋白酶体通路降解[4]；(2)细胞周期调控，HSP90可以从正负两反面调节细胞分裂，在热休克或有丝分裂期核膜解体时，HSP90家族中的一种蛋白由胞质转向核内，可与变性的Rb蛋白结合，重新折叠成天然结构，促进细胞分裂[5]，HSP90还可以与负调控M期的Weel蛋白激酶结合，并维持其稳定性抑制可磷酸化cdc2的活性；(3)细胞凋亡调控，HSP90通过阻断Apaf-1寡聚化导致凋亡体不能形成；还可以通过维持RIP的稳定性和调节AKT激酶，影响NF-kb的活性，介入阻断TNF诱导的细胞凋亡；可以稳定促进凋亡的JNK及p38上游激酶MLK3蛋白的活性;参与PI3K/AKT抗凋亡信号通路的调节[6]；(4)协调激素信号传递，HSP90与游离类固醇激素(雌激素、黄体酮、糖皮质激素等)受体结合才能够维持激素的稳定和无活性状态[5]；(5)促进慢性难愈性创面愈合[7]。

3 HSP90与肿瘤

研究报道，HSP90在非小细胞肺癌[8]、胃癌[9]、肝癌[10]、垂体腺瘤[11]、乳腺癌[12]等中高表达，并与肿瘤分级、分期及预后密切相关，HSP90的高表达预示着肿瘤的恶性程度高和预后不良。

3.1 HSP90在肿瘤发生中的作用机制

HSP90是一种高度保守的在生物界普遍存在有特殊分子伴侣功能的蛋白。HSP90具有调节下游服务蛋白的稳定性[13]。HSP90还参与多重信号通路的调控以及细胞周期进程，在致癌信号的传导、血管的新生、抗细胞凋亡以及肿瘤转移等方面有着重要的作用[14]。近几年，HSP90成为肿瘤分子靶向治疗的新靶点，抑制HSP90可以消耗下游服务蛋白以及影响致癌的途径，促进凋亡的发挥和抗肿瘤的效应[15]。

3.2 HSP90抑制剂在肿瘤中的研究

HSP90的抑制剂分为天然抑制剂和人工合成抑制剂。格尔德霉素(Geldanamycin，GA)是苯醌安莎类霉素也是最早被发现和进行研究的HSP90天然抑制剂。GA主要使HSP90无法正常行使分子伴侣功能，导致客户蛋白的降解，进而阻断肿瘤生存的信号通路。GA发挥功能是通过改变HSP90的构象，其通过竞争性结合HSP90的N末端ATP/ADP的结合位点，特异性抑制HSP90所需的ATP酶的活性，使其无法和其他小分子蛋白或效应蛋白形成复台体。GA的抗肿瘤活性较强，但其在体内的稳定性较差、对肝脏的毒性也较大等不良的因素，使其一直没有进入临床试验阶段。17-烯丙胺-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allyamino-17-demethoxygeldanamycin，17-AAG)是专门针对GA的缺点，研究并且开发的GA的衍生物。17-AAG的抗肿瘤活性不仅比GA高并且对肝脏的毒性也较低，实验发现17-AAG对不同类型的肿瘤以及相同肿瘤不同分期的治疗效果差异比较大。第二代GA的衍生物17-DMAG(l7-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin)在实验阶段发现，其在体内的稳定性和生物利用度增加，对肝脏的毒性大大的减小，在临床的试验阶段的结果表明，17-DMAG的毒副作用具有疗程、剂量的依赖性[16]。目前已经在一期临床的试验阶段，发现其毒副作用具有可耐受性尤其是在多种白血病和实体肿瘤上[17-18]。17-Demethoxy-reblastatin(17-DR)是Hsp90N末端抑制剂，从利用微生物发酵技术通过产GA的突变菌株中分离得到[19]。研究发现在乳腺癌细胞MDA-MB-231中，17-DR可以对MDA-MB-231细胞产生增殖抑制作用，并且17-DR可以增强顺铂对MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用[20]。在急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)的治疗中，发现HSP90有较高的表达，近几年研究表明，17-AAG可以诱导Flt3-ITD基因的降解[21]，所以对有Flt3-ITD突变的AML患者，HSP90是有效的作用的靶点，HSP90抑制剂对AML患者有望改善其预后[22]。对有Kit突变的AML患者，HSP90有效的作用靶点为D816v-kit突变激酶[23]。研究表明，在突变的FLT3-ITD和野生型的FLT3细胞中17-DMAG对这些细胞都能起到增殖抑制的作用，对突变的FLT3-ITD细胞促凋亡作用更明显[24]。在Ⅰ期临床试验阶段，高危AML患者对17-DMAG的耐受性良好[17]。但在胃癌患者中HSP90有较高的表达预示着患者的预后较差[25]。

4 展望

HSP90抑制剂参与多重抗肿瘤信号通路，成为重要的肿瘤治疗分子靶点，为肿瘤的治疗提供了方向。目前，在肿瘤的治疗中HSP90联合某些药物会增强其或某些药物在肿瘤治疗中的效果，这会成为肿瘤治疗中以HSP90为药物靶点的新的方向。

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2014年国家自然科学基金资助项目(81470140)；2013年延安市科技发展计划项目(2013-KW15)；2012年延安大学自然科学专项基金项目(ydz2012-03)

R730.5

A

1672-2639(2015)02-0062-03

2015-01-11；责任编辑 梁 毅]

*通讯作者：陈美霓(1979—)，女，陕西成固人，硕士，实验师，研究方向：肿瘤药理。