未足月胎膜早破相关病因及发病机制的研究进展

师 媛，李红梅

(延安大学附属医院妇产科，陕西延安716000)

未足月胎膜早破相关病因及发病机制的研究进展

师 媛，李红梅*

(延安大学附属医院妇产科，陕西延安716000)

未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of membranes，PPROM)在产科中是一种很常见的并发症。到目前为止学者们对其明确的病因和发病机制并不是很清楚，尽管如此，许多研究表明该病与感染、胎位异常、流产引产史、医源性创伤、微量元素、酶类作用、细胞凋亡等多种因素有关。近年来未足月胎膜早破的发生率逐步上升。其病因研究也层出不穷，成为一个热点课题。本文综述了近年来关于未足月胎膜早破的相关病因及发病机制。

未足月胎膜早破；病因；发病机制；医学综述

未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of membranes,PPROM)是指妊娠37周内临产前发生的自发性胎膜破裂。妊娠满37周后的胎膜早破发生率为10%，妊娠不满37周的胎膜早破即未足月胎膜早破发生率为2.0～3.5%[1]。当未足月胎膜早破发生时，许多的产科并发症也会随之出现，对母亲来说，未足月可使其产生绒毛膜炎、胎盘早剥、羊膜腔感染，难产并及产后出血的症状；对胎儿来说，未足月可使其产生脐带受压、早产，脐带脱垂、宫内感染、胎儿窘迫，四肢变化，吸入性肺炎、胎儿肺发育不良引起的新生儿呼吸窘迫综合征等症状。这无疑会使得孕产妇感染率与围产儿患病率及死亡率增加。

1 胎膜的结构

胎膜是由三部分组成的，即羊膜、绒毛膜及两者之间的细胞外基质(ECM)。羊膜主要由Ⅲ型胶原蛋白维持其韧性，以适应子宫不断的增大并保持其完整性。对人体来说，绒毛膜所起的作用主要是运输氧和营养物质及排出代谢产物。ECM中富含多种物质，这些物质主要包括多种胶原蛋白(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ型胶原蛋白)、成纤维细胞和网状纤维，共同承担稳定保护子宫的作用。当妊娠进入晚期时，ECM中的胶原成分与妊娠前中期相比是呈下降态势的，这就使得其抗张力减低，在上述机制的共同作用下产妇的身体状况就为准备分娩打好了基础。目前认为ECM的不明原因的降解是胎膜破裂的最主要机制。

2 未足月胎膜早破相关病因及发病机制

常见未足月胎膜早破的原因有感染、宫腔内压力增高、宫颈机能不全、微量元素缺乏、酶类作用、细胞凋亡等。多种因素在其疾病的发生中都起到了一定的作用，目前排在首位的仍是感染。

2.1 PPROM与感染

在众多相关因素中，感染与其他因素相比起主要的诱发作用。最常见的是泌尿生殖道感染。母血感染亦可通过胎盘造成PPROM。学者DiGiulio等[2]经过大量的研究证实病菌可使羊膜腔感染，该感染途径有多种，有的是通过胃肠道感染，有的是通过血流播散而感染，甚至口腔疾病中导致牙周炎、牙髓炎的细菌也可引起感染，从而引发PPROM。

感染可通过多种途径导致PPROM：①当病原菌感染人体后，内毒素和磷脂酶A2会随之产生，这两种物质所产生的作用之一就是使胎膜上的磷脂分解，进而使人体分泌更多的花生四烯酸，最终导致的结果是合成了更多量的前列腺素；同时，感染的胎膜组织可激活多种细胞因子，如白细胞介素IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子TNF(a)，使羊膜及蜕膜产生比以往更多的前列腺素，而前列腺素的作用是刺激子宫收缩，继而发展成胎膜早破；②各种各样的酶类在病原菌感染后开始出现，其中包括弹性蛋白酶，蛋白水解酶、胶原酶，这些酶类会降解胎膜基质和胶原，最终引起产妇的胎膜早破；③产妇的宫颈中含有IgA与IgG，当病原微生物侵袭人体时，宫颈中的IgA及IgG的活性下降，黏蛋白酶的活性与前相比得到增强，宫颈分泌的黏液减少，胎膜早破随之发生[3]。

2.2 PPROM与宫腔内压力增高

胎位异常(如臀位、横位)、头盆不称可使胎儿先露部与骨盆入口衔接处留有空隙，宫缩发生时羊水会利用该间隙流入前羊膜囊，前羊膜囊中的压力不均，使胎膜破裂的可能性变大。另一方面，当产妇体内羊水过多时、宫内的压力必然增大。多胎妊娠也会产生同样的作用。在这种情况下，覆盖宫颈内口的胎膜就成为了潜在的危险因素使得胎膜早破的概率增大[4]。

2.3 PPROM与宫颈机能不全

常因多次手术机械性扩张宫颈(如人工流产、引产)、产伤、宫颈结构先天性薄弱等，致使宫颈内口括约肌损伤，宫颈口松弛，随着妊娠宫腔压力的不断增大，宫颈对胎膜的支撑力减弱，前羊膜囊突出宫颈，宫颈扩张，加之感染因素共同作用而发生PPROM。

2.4 PPROM与微量元素缺乏

微量元素是人体内多种生物酶的辅酶，其含量异常亦可导致PPROM。铜(Cu)在胶原纤维及弹性蛋白的合成中起着不可替代的作用，因其与人体羊膜的弹性纤维，胶原纤维及弹性蛋白分子的肽键间共价交联有着非常重要的联系，胎膜的弹性和韧性的维持需要这三者处于不溶状态以增加胎膜的弹性，而正是这种交联给它们提供了该种可能性。如果人体内Cu补充不足，胶原纤维和弹性纤维不能正常合成或者合成的量不足，产妇羊膜的厚度就会变薄，胎膜的弹性与Cu供应正常时相比会下降，韧性也会下降，最终导致胎膜破裂；锌(Zn)在核酸、蛋白质两者的代谢以及纤维细胞增殖和胶原纤维合成中的作用是显而易见的，人体Zn摄入不足会产生严重的后果，最常见的是引起胶原纤维合成量的减少，导致胎膜变薄、变脆而容易破裂[5]；Osaikhuwuomwan等[6]经过大量研究发现，维生素C的缺乏在PPROM的发生中起着极其重要的作用。

2.5 PPROM与酶类作用

2.5.1 PPROM与MMPs/TIMPs 许多研究表明未足月胎膜早破的发生可能细胞外基质(ECM)的破坏有关。基质金属蛋白酶(MMP)s是一组含有Zn2+、Ca2+的金属蛋白水解酶家族，几乎可以裂解所有ECM，迄今共有20多种，其活性受到组织抑制因子TIMPs(MMPs特异性抑制因子)调节。近年来研究最多的是MMP-9/TIMP-1。WEISS等[7]研究证实了MMP-9广泛表达于羊膜上皮细胞、滋养层细胞及粒细胞。学者Maymon等[8]在进行了一系列的研究后发现，MMP-9在孕中期水平虽然很低，但是经过分娩、破膜、羊膜腔感染后，羊水中MMP-9的量出现明显升高，妊娠时段越到后期，其水平越高，甚至能够达到产前水平的2～4倍，但TIMP-1的水平反而随着妊娠的进展出现下降的态势。有关研究表明随着破膜时间的延长(超过24 h)，这种趋势更为明显[9]。MMP-9在人体内水平明显升高和TIMP-1在人体内水平异常下降后，更快的降解了胎膜组织中胶原及蛋白多糖等细胞外基质(ECM)，破坏了胎膜的完整性，成为胎膜早破一个重要的发病机制。另外，感染以及炎症过程中会产生细胞因子IL-6、IL-8，肿瘤坏死因子TNF(a)的分泌也会增加，这些因素都可诱导及激活MMPs，形成对细胞外基质的降解作用[10-11]。

2.5.2 PPROM与Ets-1 是Ets转录调节因子家族中的成员之一，Et-1在编码降解和重塑ECM的蛋白酶(例如MMP-1、MMP-3、MMP-9等)等基因的转录中起着不可或缺的作用。唐桂春等[12]研究表明胎膜组织中Ets转录因子-1(Ets-1)表达上调可引起MMP-9的增加，使ECM降解加速和重塑，打破了ECM的动态平衡，导致胎膜破裂，特别在感染等外界因素刺激后，Ets-1的信号转导级联反应放大，导致胎膜破裂更易发生。

2.6 PPROM与细胞凋亡

在胎膜早破及足月分娩孕妇中，发现大量凋亡的羊膜细胞散在于胎膜的局部区域中，而在足月剖宫产孕妇胎膜中仅发现有少量凋亡细胞，提示胎膜早破与细胞凋亡有一定相关性[13]。Fortunato等[14]在进行了大量研究后发现患者如果发生胎膜早破则其胎膜上的MMP-2、P53、bax基因表达和以正常产妇相比会出现增加的现象，与此同时bcl-2的表达却出现减少的情况，故认为细胞凋亡与MMPs之间是有关联性的。因促凋亡基因P53会与MMP-2基因的启动子相结合，使MMP-2的表达得到增强。同时P53蛋白对MMPs的组织抑制剂(TIMPs)的转录也有抑制作用，其结果是使MMPs的表达增加，ECM及胶原蛋白的降解加速，最终形成胎膜早破。

除了以上因素，其他因素在该病的发生中也起到了一定的作用，如产妇出现孕期并发症(胎盘早剥、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫等)时，胎膜胶原成分会发生异常分解或者异常代谢进而出现PPROM[15-16]；医源性创伤、外界强力撞击、孕妇在妊娠晚期性交、屏气大便等产生巨大压力；产妇有吸烟、酗酒、吸毒等生活史；高龄产妇[17]、产妇体力、孕产期的居住条件、生活环境[18]、产妇的精神状态、遗传基因等各种因素都会对PPR0M的发生产生一定影响。

大量研究表明，感染是未足月胎膜早破最重要的病因。因未足月胎膜早破易引起的早产，使新生儿死亡率和患病率都大大提升，成为产科比较棘手的一类问题。目前通过研究其病因、发病机制，意旨在于研究出干预措施，有利于更好地预防胎膜早破。如可通过研究干预MMPs、TIMP等表达水平治疗胎膜早破合并绒毛膜炎，或是将MMP-9、IL-6作为诊断及预测绒毛膜炎羊膜炎的亚临床感染指标。未足月胎膜早破是多因素作用的结果，其具体病因及发病机制尚未研究清楚，仍有待于进一步探索探究。

[1]丰有吉,八年制第二版妇产科学[M].人民卫生出版社,120.

[2]DiGiulio DB,Romero R,Kusanovic JP,et al. Prevalence and Diversity of Microbes in the Amniotic Fluid,the Fetal Inflammatoty Response,and Pregnancy Outcome in women with Preterm Prelabor Rupture of Membranes[J],Am J Reprod Immunol,2010,64(1):38-57.

[3]尤海英,黄文静. 生殖道感染与未足月胎膜早破的关系[J]，中国实用医药，2012,7(7):28-29.

[4]吴彬,申莉华.未足月胎膜早破病因及相关因素分析[J],华夏医学,2012,25(6):845-848.

[5]黄莉,温雪花,王芳. 孕28～37周胎膜早破与血清多种微量元素的关系[J]，中国当代医药，2011,18(19):83.

[6]Osaikhuwuomwan JA,Okpere EE,Okonkwo CA,et al. Plasma vitamin C levels and risk of preterm prelabour rupture of membranes[J]. Arch Gynecol Obstet,2011,284(3):593-597.

[7]Weiss A,Goldman S,Shalev E,et al. The matrix metallo-proteinas(MMPs)in the deciduas and fetal membranes[J]. Front Biosci,2007,12:649-659.

[8]Maymon E,Romero R,Pacora P,et al. Evidence for the participation of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase 1) in preterm premature rupture of membranes[J]. Am J Obstet Gynecol,2000,183:914-920.

[9]卢丹,王志学,王晓玲，等.基质金属蛋白酶9及其组织抑制物1的水平变化与胎膜早破发病的关系[J].中国妇产科杂志,2006,41(1):20-24.

[10]Kishida T,Yamada H,Furuta I,et al. Increased levels of interleukin-6 in cervical secretions and assessment of the uterine cervix by transvaginal ultrasonography preterm premature rupture of the membranes[J]. Fetal Diagn Ther,2003,18:98-104.

[11]Edwin SS,Romero R,Rathnasabapathy CM,et al. Protein kinase C stimulates release of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 by human decidual cells[J]. J Matern Fetal Neonatal Med,2002,12:231-236.

[12]唐桂春,余惠珊,颜露春. Ets-1和MMP-9在胎膜早破合并绒毛膜羊膜炎中的表达及其意义[J].广东医学,2011,32(24):3222-3224.

[13]刘媛媛，单瑞芹.胎膜早破病因的研究进展[J].中国妇幼保健,2008,23(13):1888-1889.

[14]Fortunato SJ,Menon R,Bryant C,et a1. Programmed cell death(apoptosis)as a premature rupture of membranes and preterm labor pathways[J]. Am J Obstet Gynecol,2002,187(5):1159-1162.

[15]Auger N,Le TUN,Parkl AL,et al. Association between maternal comorbidity and preterm birth by severity and clinical subtype:retrospective cohort study[J]. BMC Pregnancy and Childbirth,2011,11(1):67-77.

[16]Getahun D,Strickland D,Ananth CV,et al. Recurrence of preterm premature rupture of membranes in relation to interval between pregnancies[J]. Am J Obstet Gynecol,2010,202(6):570-576.

[17]李智全,王晨虹. 胎膜早破的危险因素分析[J].中国基层药,2010,17(12):1633-1634.

[18]Purvita D,Somnath L,Parnamita B,et al. Role of amnioseal in premature rupture of membranes[J]. J Obstet Gyneco India,2011,61(3):296-300.

Research progress of preterm premature rupture of membranes related etiology and pathogenesis

SHIYuan,LIHong-mei*

(Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)

Preterm premature rupture of membranes (PPROM) is a very common complication in obstetrics. Its pathogenesis and mechanism are not very clear by far. In spite of this, many studies shown that the disease was related to multiple factors such as infection, abnormal fetal position, history of abortion or induction of labor, iatrogenic injury, trace element, enzymes and cell apoptosis. In recent years, the incidence of the PPROM gradually increased, and the study about its etiologic has also become a hot topic. In this review, the etiology and pathogenesis of the PPROM were summarized.

Preterm premature rupture of membranes; Pathogeny; Pathogenesis; Medical review

师 媛(1988—)，女，陕西延安人，延安大学附属医院在读硕士研究生。

*通讯作者：李红梅(1963—)，女，陕西延安人，博士，研究生导师，主任医师。

R714.43+3

A

1672-2639(2015)02-0065-03

2014-10-30；责任编辑 梁 毅]