盐酸埃克替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用研究

任柏沉，李燕宏，孙 健，李云辉

成都医学院第一附属医院 呼吸内科（成都 610500）

非小细胞肺癌（NSCLC）为临床较为常见的肺部肿瘤，约占肺癌死亡患者的80%，多数患者确诊时已失去了治疗机会［1］。目前，临床治疗晚期NSCLC的方法主要是化疗，但其疗效已至平台期［2］。尽管培美曲塞、多西他赛等二线化疗药物治疗晚期NSCLC疗效较为显著，但均存在较为严重的不良反应［3］。盐酸埃克替尼为单靶点表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（EGFR－TKI），将其应用于治疗晚期NSCLC，不但其临床疗效较满意，且不良反应发生率也相对较低［4］。为研究盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效，成都医学院第一附属医院将其应用于2010年7月至2012年6月收治的晚期NSCLC患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2010年7月至2012年6月进入我院治疗的晚期NSCLC患者88例作为研究对象。纳入标准：1）病理诊断为NSCLC，且病理分期为ⅢB/Ⅳ期患者；2）一线治疗期间进展或者治疗完成后复发患者；3）依据美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分标准，其活动状态（PS）评分为0～2分患者；4）可耐受化疗患者；5）预期生存时间在3个月以上患者；6）签订知情同意书患者。排除标准：1）淋巴结转移患者；2）接受其他治疗患者；3）心、肝、肾等重大脏器疾病患者；4）特征人群（精神疾病患者、神经疾病患者、孕妇和哺乳期患者）。其中，女32例，男56例，年龄53～85（65.34±1.27）岁。病理分期：ⅢB 期 患 者 30例（34.09%），Ⅳ 期 患 者 58例（65.91%）；病理分型：腺癌62例（70.45%），鳞癌19例（21.59%），鳞腺癌4例（4.55%），其他3例（3.41%）；肿瘤部位：左上肺16例（18.18%），左下肺28例（31.82%），右上肺22例（25.00%），右中肺15例（17.05%），右下肺7例（7.95%）；EGFR基因突变情况：突变9例（10.23%），未突变38例（43.18%），未知41例（46.59%）。将所有患者依照随机数字表法1∶1分为试验组与对照组，每组各44例。

1.2 方法

试验组仅口服盐酸埃克替尼（生产企业：贝达药业股份有限公司；国药准字：H20110061；规格：125mg），125mg/次，3次/d，至疾病进展（PD）或者难以耐受不良反应时停止使用药物。对照组以多西他赛（生产企业：浙江海正药业股份有限公司；国药准字：H20093092；规格：0.5mL：20mg/s/盒），80mg/m2溶于250mL生理盐水静滴，或者以培美曲塞二钠（生产企业：齐鲁制药有限公司；国药准字：H20060671；规格：0.1g），按照500mg/m2溶于100mL生理盐水静滴，21d为1个周期，至PD或者难以耐受不良反应时停止使用药物。

1.3 观察指标

试验组每4周或症状显著增加行CT、MRI检查并评价疗效，对照组每治疗2个周期后行CT、MRI检查并评价疗效。疗效评价依据实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）［5］分为 PD、SD（稳定）、PR（部分缓解）和CR（完全缓解）。客观缓解率（ORR）依据PR＋CR计算，6个月控制率（DCR）按照PR＋CR＋SD≥6个月计算，无进展生存时间（PFS）为开始治疗到疾病进展或患者死亡时间。不良反应评判依据加拿大国立癌症研究所临床试验组（NCIC CTG）毒性反应标准［6］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析数据，定量资料以均数±标准差（±s）描述，采用配对t检验进行组内比较，采用独立样本t检验进行组间比较；定性资料以例数结合率描述，疗效组间比较采用秩和检验，率的组间比较采用χ2检验或确切概率法，生存时间比较采用Kaplan－Meier检验。检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组性别、年龄、病理分期、病理分型、肿瘤部位以及基因突变比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组基线资料比较（n＝44）

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗期间无脱落或退出患者。试验组ORR为29.55%，对照组ORR为22.73%，两组ORR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组6个月DCR为70.45%，对照组6个月DCR 为 68.18%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.3 两组EGFR基因突变与未突变和未知患者PR情况比较

两组EGFR基因突变患者PR均为100.00%；试验组未突变和未知患者PR为20.51%，对照组未突变和未知患者PR为15.00%，两组未突变和未知患者PR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组EGFR基因突变与未突变和未知患者PR比较［n（%）］

2.4 两组中位生存时间比较

试验组中位PFS为111d，对照组中位PFS为112d，两组生存时间分布比较，差异无统计学意义（χ2＝0.317，P＝0.574）（图1）。

图1 两组生存时间分布图

2.5 两组不良反应比较

试验组发生Ⅰ～Ⅱ度不良反应16例（皮疹10例，腹泻4例，肝功损害2例），不良反应发生率为36.36%；Ⅲ度不良反应1例（腹泻），不良反应发生率为2.27%。对照组发生Ⅰ～Ⅱ度不良反应17例（粒细胞减少9例，恶心、呕吐7例，肝功损害1例），不良反应发生率为38.64%；Ⅲ度不良反应10例（血液学毒性8例，转氨酶升高2例），不良反应发生率为22.73%。两组Ⅰ～Ⅱ度不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.048 5，P＝0.825 7），Ⅲ度不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2＝8.415 6，P＝0.003 7）。

3 讨论

近年来，传统化疗在治疗NSCLC上已达到了平台期，临床疗效难以获得突破性进展，尤其是对于发生基因突变的肿瘤细胞，更是难以治疗［7］。靶向治疗是以肿瘤细胞内或细胞膜上高表达或特异性表达的分子为治疗靶点，通过药物特异性诱导或杀灭肿瘤细胞的治疗方法［8］。研究［9］发现，靶向治疗在临床疗效及毒副作用方面均显著优于传统化疗，在治疗NSCLC上具有一定优势。Hirsch等［10］研究发现，在亚洲约有50%以上患者会发生EGFR突变，其中有外显子19及21，突变可引发酪氨酸酶活化，致使二者对 TKI敏感。资料［11］显示，发生EGFR突变的NSCLC患者，单纯使用EGFR－TKI治疗的ORR为80%，其中位PFS可达13个月。本研究治疗后，试验组5例EGFR突变患者均达到PR状态，提示盐酸埃克替尼对于EGFR突变的晚期NSCLC患者疗效较为显著。

盐酸埃克替尼为EGFR－TKI，可抑制存活素通路或EGFR－TKI通路的激活作用，阻止EGFR过表达或EGFR突变，进而在抑制肿瘤细胞增殖的同时加速其凋亡［12］。研究［13］发现，盐酸埃克替尼为新型靶向治疗药物，不但能够有效杀灭普通NSCLC细胞，对于发生基因突变的NSCLC细胞也具有较强的杀灭作用。郭磊等［14］将盐酸埃克替尼应用于NSCLC体外抑制研究，结果表明，若化疗后应用盐酸埃克替尼，则可诱导NSCLC细胞EGFR基因过量表达，增强信号转导，提升靶向性，起到更好的治疗效果。Zhao等［15］研究发现，对于1～2种含铂化疗方案治疗无效的晚期NSCLC患者，盐酸埃克替尼的 DCR 达 78.10%，ORR 达 29.20%，CR 为2.91%。姚舒洋等［16］将盐酸埃克替尼应用于晚期NSCLC治疗，其ORR为28.10%，DCR为43.80%，中位PFS为4.1个月。在本研究中，试验组ORR为29.55%，6个月DCR为70.45%，中位生存时间为111d，与上述学者研究结果较为一致，提示盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC具有一定的疗效。

临床研究结果［17］表明，盐酸埃克替尼较常出现的不良反应为腹泻与皮疹，与其应用相关的不良反应约为61.00%。贺小停等［18］研究发现，盐酸埃克替尼最主要的不良反应为腹泻、皮疹及转氨酶升高，且主要为Ⅰ～Ⅱ级。陈鹏等［19］研究表明，盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC皮疹的发生率为26.87%，腹泻发生率为13.43%，且均为Ⅰ～Ⅱ级，经对症治疗后显著好转。在本研究中，试验组Ⅰ～Ⅱ度不良反应发生率为36.36%，Ⅲ度不良反应发生率为2.27%，与上述研究结果比较接近，提示盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC多发Ⅰ～Ⅱ度不良反应。此外，在本研究中，试验组与对照组临床疗效、Ⅰ～Ⅱ度不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC疗效与多西他赛、培美曲塞二钠等相当，但对照组Ⅲ度不良反应发生率显著高于试验组，提示盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC具有较高的安全性。

总之，盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC疗效较显著，对于EGFR突变患者也具有较好的疗效，且不良反应程度较低，安全性较强，是治疗晚期NSCLC安全有效的药物。

［1］任柏沉，李燕宏，孙建，等.化疗联合恩度治疗ERCC1阳性晚期 NSCLC的临床疗效［J］.重庆医学，2015，44（18）：2504－2505，2508.

［2］Tiseo M，Bordi P，Bortesi B，et al.ERCC1/BRCA1 expression and gene polymorphisms as prognostic and predictive factors in advanced NSCLC treated with or without cisplatin［J］.Br J Cancer，2013，108（8）：1695－1703.

［3］兆明，俞根，彭辉，等.盐酸埃克替尼交替化疗治疗晚期NSCLC的临床观察［J］.江西医药，2015，50（4）：298－301.

［4］Sebastian M，Schmittel A，Reck M.First－line treatment of EGFR－mutated nonsmall cell lung cancer：critical review on study methodology［J］.Eur Respir Rev，2014，23（131）：92－105.

［5］杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准－RECIST［J］.循证医学，2004，4（2）：85－90，111.

［6］Shimizu T，Saijo N.［Common toxicity criteria：version 2.0，an improved reference for grading the adverse reaction of cancer treatment］［J］.Nippon Rinsho，2003，61（6）：937－942.

［7］肖彩芝，王维.埃克替尼联合中药治疗晚期肺腺癌1例［J］.肿瘤学杂志，2015，21（5）：446－448.

［8］夏金，司瑞瑞，吴育锋，等.盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究［J］.肿瘤基础与临床，2015，（3）：210－212.

［9］崔瀚之，管静芝，廖国清，等.埃克替尼与吉非替尼治疗表皮生长因子受体突变的晚期肺腺癌疗效观察［J］.解放军医学院学报，2015（4）：326－328.

［10］Hirsch FR，Bunn PA.EGFR testing in lung cancer is ready for prime time［J］.Lancet Oncol，2009，10（5）：432－433.

［11］谭芬来，王印祥，丁列明，等.国家一类新药盐酸埃克替尼片大规模人群用药的疗效与安全性评价［J］.中国药物评价，2012，29（1）：30－34.

［12］林动，许凌，林景辉，等.埃克替尼一线治疗EGFR敏感性突变的晚期非小细胞肺癌的疗效观察［J］.实用肿瘤杂志，2015，30（3）：220－224.

［13］梁绍平，王华庆.盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察［J］.天津医科大学学报，2015，21（1）：51－54.

［14］郭磊，汪进良，钱海利，等.多西他赛、培美曲塞联合盐酸埃克替尼不同序贯用药时序及选择合理用药时机对非小细胞肺癌细胞的体外抑制作用［J］.中国药物应用与监测，2015（3）：147－150，170.

［15］Zhao Q，Shentu J，Xu N，et al.Phase I study of icotinib hydrochloride（BPI－2009H），an oral EGFR tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced NSCLC and other solid tumors［J］.Lung Cancer，2011，73（2）：195－202.

［16］姚舒洋，钱坤，王若天，等.埃克替尼对比标准二线化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察［J］.中国肺癌杂志，2015，18（6）：369－373.

［17］Rosell R，Carcereny E，Gervais R，et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first－line treatment for European patients with advanced EGFR mutation－positive non－small－cell lung cancer（EURTAC）：a multicentre，open－label，randomised phase 3trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（3）：239－246.

［18］贺小停，刘超英，陆培华，等.埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及预后观察［J］.中国全科医学，2015，（9）：998－1001.

［19］陈鹏，李凯，王长利，等.埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效及不良反应评价［J］.肿瘤学杂志，2012，18（12）：947－951.