早期糖尿病肾病患者口服阿托伐他汀后血清瘦素水平及肾功能变化

张新，王鲲，秦陆兵

（1盘锦市辽河油田总医院，辽宁 盘锦 124010;2盘锦市辽河油田总医院红村总机械厂社区医院）

糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，随着病情的进展最终引起肾小球硬化和终末期肾病［1］。研究发现，瘦素在2型糖尿病患者中增加，同时与胰岛素抵抗（IR）呈正相关，并且在糖尿病肾病的发展中起调节作用［2］。瘦素是由167个氨基酸组成的蛋白质，由脂肪组织产生，在人体能量代谢、免疫调节、造血、血管再生、骨骼代谢等方面发挥重要作用［3］。在糖尿病肾小球病变的演变中，高水平的瘦素引起内皮细胞增殖和肾小球细胞外的积聚（间质增厚）等其他病理变化，瘦素水平可反映炎症反应和肾小球功能障碍的程度［4］。血脂异常是2型糖尿病患者中引起心血管疾病和肾功能恶化的已知因素［5］。既往研究［6］发现，他汀类药物可以改善糖尿病患者的血脂，有效地减轻慢性肾脏病患者的炎症反应，同时改善肾小球滤过功能障碍。本研究观察了阿托伐他汀对早期2型糖尿病肾病患者血清瘦素及肾功能的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年2月～2014年2月盘锦市辽河油田总医院收治的2型糖尿病合并糖尿病肾病患者88例，均为男性，2型糖尿病的诊断符合中华糖尿病学会（CDS）标准（2010年版），糖尿病肾病的诊断按照国际公认的Mogensen诊断分期标准，早期糖尿病肾病即Mogensen分期的Ⅲ期（尿微量白蛋白30～300 mg/24 h）。排除标准:严重心血管疾病或肝脏疾病;既往有糖尿病并发症病史（如酮症酸中毒、高渗性昏迷）;血糖控制不佳者（HbA1c＞7.5%）、急性心肌梗塞、急性或慢性感染（糖尿病足、乙型肝炎等）;过去6个月内有过住院治疗;由于女性糖尿病患者炎症反应标志物易受其体内性激素的影响［7］，因此本研究未将其纳入。所有患者随机分为观察组和对照组，观察组46例，年龄36～71（57.5 ± 8.7）岁，BMI 18.5 ～ 37.1（27.3 ± 6.4）kg/m2，糖尿病病程 1 ～17（8.4 ±4.2）a;对照组 42例，年龄39 ～79（59.2 ± 9.8）岁，BMI 18.8 ～37.1（27.7 ±6.1）kg/m2，糖尿病病程 1 ～20（8.6 ±5.0）a。各组一般资料无统计学差异，具有可比性。本研究通过盘锦市辽河油田总医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 常规治疗及阿托伐他汀应用 所有患者均先进行糖尿病常规治疗，治疗过程中遵循个体化原则，在糖尿病饮食的基础上，根据患者的IR以及胰腺内分泌功能等情况，选用口服降糖药物或胰岛素注射（泵），或联合应用多种药物，以达到血糖控制目标;同时，根据患者有无高血压病，合理制定降压方案，单用或联合应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂等药物，将血压控制低于130/90 mmHg。待血糖稳定1个月（空腹血糖≤7 mmol/L，餐后2 h血糖≤10 mmol/L）后，除继续上述常规治疗措施外，观察组每日口服阿托伐他汀（批号:JX20000048，规格:每片20 mg，美国辉瑞制药公司生产）1片治疗，对照组接受相同剂量的安慰剂。

1.3 观察方法 所有患者禁食12 h后，晨起抽取外周血2管（采用EDTA-K2抗凝），其中一份由本院检验科工作人员使用日立7170型多功能生化分析仪测定血肌酐（SCr）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高蜜度脂蛋白固醇（HDL-C）;另一管离心后置于 -80℃冰箱保存待测，研究结束时采用ELISA法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）、瘦素（所有ELISA试剂盒均由美国R＆D公司生产）。肾小球滤过率（GFR）的测定工作由本院核医学科专业人员完成。采用99mTc-DTPA肾动态显像法测定（美国GE Discovery VH SPECT）。患者晨起饮水300～500 mL，检查前排空小便，取仰卧位，将探头置于患者腰背部，自肘静脉“弹丸式”注射显影剂，利用SPECT自带的处理软件进行图像和数据处理，并计算双肾GFR值。治疗前及治疗后留取24 h尿液（留尿期间避免剧烈运动），定量测定混匀后100 mL尿液的蛋白及肌酐含量，并计算24 h尿蛋白、尿肌酐总量。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。相关性分析采用Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清瘦素、hs-CRP、LDL-C、HDL-C水平比较 结果见表1。

表1 两组治疗前后血清瘦素、hs-CRP、LDL-C、HDL-C水平比较（±s）

表1 两组治疗前后血清瘦素、hs-CRP、LDL-C、HDL-C水平比较（±s）

注:与同组治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，△P ＜0.05。

组别 n 瘦素（ng/mL） hs-CRP（mg/dL） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）观察组46治疗前 11.6 ±2.8 18.6 ±5.6 4.6 ±0.6 1.6 ±0.6治疗后 9.3 ±2.9＊△ 16.0±4.5＊△ 3.4±0.6＊△ 2.2±0.7＊△对照组 42治疗前 12.2 ±3.6 17.8 ±5.3 4.6 ±0.7 1.7 ±0.6治疗后12.2 ±3.1 18.9 ±6.3 4.7 ±0.9 1.4 ±0.5

2.2 两组治疗前后GFR、SCr及24 h尿量、尿蛋白、 尿肌酐水平比较 结果见表2。

表2 两组治疗前后GFR、SCr及24 h尿量、尿蛋白、尿肌酐水平比较（±s）

表2 两组治疗前后GFR、SCr及24 h尿量、尿蛋白、尿肌酐水平比较（±s）

注:与同组治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，△P ＜0.05。

组别 n GFR（mL/min） SCr（μmol/L） 24 h尿量（mL/d） 24 h尿蛋白（mg/d） 24 h尿肌酐（mg/d）观察组46治疗前 98±12 234±18 2 136±150 257±22 1 261±158治疗后 105±13＊△ 161±16＊△ 2 239±161 249±23 1 221±137对照组 42治疗前 96±13 236±21 2 246±150 250±24 1 284±122治疗后93±12 228±28 2 139±134 244±24 1 229±150

2.3 血清瘦素与hs-CRP相关性分析 两组治疗前、治疗后血清瘦素水平与hs-CRP水平均呈正相关（观察组治疗前:r=0.472、P=0.032，治疗后:r=0.391、P=0.026;对照组服用安慰剂前:r=0.468、P=0.005，服用安慰剂后:r=0.416、P=0 .010）;两组的瘦素水平与GFR之间均无明显相关性（P＞0.05）。

3 讨论

2型糖尿病肾病具有起病隐匿、进展缓慢的特点，早期缺乏特异性临床症状，在糖尿病的治疗中常常被忽略，但糖尿病肾病在2型糖尿病中的患病率高达20% ～25%，当出现明显症状时，肾功能急剧下降，形成终末期肾病或尿毒症［1，8］。因此，早期进行有效干预延缓糖尿病肾病的发展具有重要的意义。

糖尿病的进展过程中可出现与感染和癌症等相似的病理生理机制，伴随hs-CRP等炎症因子的升高和抗氧化能力的降低（如抗氧化机制中重要物质转铁蛋白和清蛋白的降低）［9，10］。现有研究［4］表明，瘦素在肾小球硬化及糖尿病患者的肾损伤进展过程中起重要作用，其可能的病理生理学机制是瘦素约80%经肾脏清除，在肾小球以原形滤过，绝大部分在肾小管降解而排出，高瘦素水平可诱导肾小球内皮细胞增殖、TGF-β1过度表达以及系膜过度膨胀，并通过一系列的病理生理反应引起肾小球硬化。

他汀类药物可通过抑制HMG-CoA还原酶降低血脂，是目前临床上用于糖尿病患者一线降脂药，并且近期研究发现，他汀类药物通过非降脂效应降低CRP水平以及升高转铁蛋白和清蛋白，从而改善糖尿病患者的抗氧化机制，即他汀类药物除降脂作用外还具有抗炎作用［11，12］。尽管目前关于他汀类药物对2型糖尿病肾病患者的瘦素及肾功能的影响研究报道较少，但部分研究提示他汀类药物可通过某些机制影响糖尿病肾病患者体内瘦素水平，减轻胰岛素抵抗，并影响LDL-C、氧化型的LDL、高血糖以及其他介导糖尿病肾病进展的因素，抑制肾小球间质细胞增殖，延缓糖尿病肾病的进展［6，13］。

本研究显示，观察组治疗后LDL-C显著下降，血HDL-C显著升高，而对照组血脂无明显变化。最近研究数据也表明，他汀类药物可降低糖尿病患者血总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，并大大提高HDL-C水平。因此，部分学者甚至认为，所有糖尿病患者均应早期应用他汀类药物［11］。本研究还发现，观察组治疗后血清瘦素、hs-CRP下降，并且二者在治疗前后均呈正相关，提示阿托伐他汀在降低血脂的同时，也可减轻糖尿病肾病的炎症反应，提高机体的抗氧化能力，但其降低糖尿病肾病患者瘦素水平的机制本研究结果尚不能解释，需要进一步研究。von Eynatten等［14］应用阿托伐他汀（40 mg/d）治疗2型糖尿病患者，发现瘦素水平较前有所下降，这与我们的结果相似。

尽管本究研中观察组患者尿液检查指标无明显变化，但是观察组的SCr较同组治疗前及对照组明显下降，GFR显著提高，提示观察组肾功能相比治疗前有较明显改善。糖尿病肾病是一种炎症状态，炎性生物标志物作为糖尿病患者合发生糖尿病肾病的危险因素，与糖尿病肾病的发病率及病死率密切相关，糖尿病肾病的进展与血清负性急性蛋白（如转铁蛋白和白蛋白）的下降及正性急性蛋白（如C反应蛋白和瘦素）的升高密切相关［9，15］。有研究认为，他汀类药物可通过其多效性作用降低糖尿病患者CRP及瘦素水平，提高血清白蛋白和转铁蛋白水平［11，14］。因此，糖尿病肾病早期，在控制血糖及血压的同时，加用他汀类药物既可有效控制血脂，也可得益于其抗炎效应从而降低瘦素水平和减轻糖尿病的炎性反应，有效延缓糖尿病肾病的进展。由于女性月经周期可引起人体多种炎症指标水平的变化［7］，本研究只纳入了男性糖尿病肾病患者，并且本研究观察时间较短，存在一定的干扰因素，这是本研究的局限性。因此有必要进行大样本、长期随访且包含女性患者在内的临床对照研究，以明确他汀类药物对糖尿病肾病患者的疗效及作用机制。

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