21例套细胞淋巴瘤临床治疗及预后分析

熊竹娟，周 祥，吴 萍△，周 进，魏 雯，敬小梅，任苑蓉，李 力，张智慧

(1．四川省肿瘤医院肿瘤内科，成都610041;2．四川省肿瘤医院胃肠外科，成都610041)

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一种特殊的淋巴瘤，是起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，发病率占 NHL的6%～8%［1］。兼具惰性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性淋巴瘤的特征。多见于老年，中位发病年龄60～65岁，男女比例约为3∶1，患者就诊时分期多为晚期，容易侵犯结外器官，目前 MCL尚无标准治疗方案，难以治愈［2］。本文总结了2010年1月至2014年3月我科收治的21例MCL患者的临床资料，分析其临床特点、不同治疗方案的疗效、生存情况、预后影响因素等，为临床治疗方案的选择、判断患者预后等提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料及临床特点

四川省肿瘤医院淋巴瘤病区2010年1月至2014年3月初治的MCL患者21例，占同期NHL的6%(21/328)，其中男性16例，女性5例，男女比3．2∶1，中位年龄61(41～78)岁，≤60岁9例(43%)，＞60岁12例(57%);ECOG评分0～1分18例(86%)，≥2分3例(14%)。采用 Ann Arbor国际分期系统，无 I期患者，II期 2例(10%)，Ⅲ期10例(48%)，Ⅳ期9例(43%);21例患者均有淋巴结肿大(100%)，8例合并结外受侵(38%)，其中2例为消化道受侵(10%)，骨髓受侵3例(14%);合并有 B症状9例(43%);LDH升高 7例(33%)，白细胞计数升高 6例(29%);IPI评分0～2分16例(76%)，3～4分5例(24%)。按化疗方案不同，分为CHOP(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)类方案组和利妥昔单抗联合 CHOP(RCHOP)类方案组，CHOP类方案组患者共14例，RCHOP类方案组6例，1例采用了Hyper CVAD方案;按治疗过程中是否联合沙利度胺治疗，分为联合沙利度胺治疗组和常规治疗组，前者患者共7例，后者患者共14例;各组患者的年龄、性别、ECOG评分、临床分期等临床特征比较差异无统计学意义(P＞0．05)。见表 1、表 2。

表1 CHOP类方案治疗组与RCHOP类方案治疗组临床资料比较(n=20例)

表2 联合沙利度胺治疗组与常规治疗组临床资料比较(n=21例)

临床特点 联合沙利度胺组 常规治疗组 P值骨髓浸润受侵 1 2 1．000正常 6 12分期Ⅰ～ Ⅱ 0 2 0．533Ⅲ～Ⅳ 7 12 IPI评分0～2 5 11 1．000 3～4 2 3白细胞增高 2 4 1．000正常 5 10 B症状有3 6 1．000无4 8

1.2 治疗方案

根据患者的经济情况及治疗意愿对患者采取CHOP类方案或RCHOP类方案治疗。CHOP类方案包括CHOP(环磷酰胺750mg/m2d1+表柔比星70mg/m2d1+长春新碱2mgd1+泼尼松100mgd1～5)、ECHOP方案(环磷酰胺750mg/m2d1+表柔比星70mg/m2d1+长春新碱2mgd1+泼尼松100mgd1～5+依托泊苷100mg/m2d1～3)，21天一周期，共6～8周期;对于年龄大、ECOG评分高或分期早、IPI评分低的患者采用CHOP方案，年轻、ECOG评分低、分期晚、IPI评分高的患者采用ECHOP方案;RCHOP类方案包括RCHOP、RECHOP方案，化疗前一天使用利妥昔单抗375mg/m2，余化疗方案的选择、化疗剂量、周期同 CHOP类方案;1例年轻、EOCG评分低、分期晚的患者采用Hyper CVAD方案(A方案:环磷酰胺300mg/m2q12h d1～3+表柔比星70mg/m2d4+长春新碱2mg d4，11+地塞米松40mg d1～4，11～14;B方案:甲氨蝶呤1g/m2d1+阿糖胞苷1．5g/m2q12h d2～3;21天一周期，A、B方案交替共8周期);7例患者在治疗过程中联合沙利度胺100mg/晚治疗，化疗结束后继续口服沙利度胺维持治疗直至疾病进展。复发的患者或随访中出现进展的患者将加用二线方案治疗。

1.3 疗效判断及不良反应分级

全部患者每2个疗程复查CT评价疗效。有骨髓侵犯者同时复查骨髓象。根据国际修订版恶性淋巴瘤疗效评价标准评价近期疗效，将反应分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)，总有效率(overall response rate，ORR)为PR+CR率。化疗后常见不良反应采用WHO对化疗毒副反应分级标准进行评判。

1.4 随访

所有患者在治疗结束后采用门诊、住院、电话进行随访，每3个月随访1次，随访截止至2014年8月31日，中位随访时间为25(6～58)个月。总生存期(overall survival，OS)从患者诊断之日开始，以患者死亡或末次随访日为终点;无进展生存(progression free survival，PFS)时间从开始治疗至出现首次复发、疾病进展、失访或随访结束。

1.5 统计学处理

应用SPSS 19软件进行统计学分析。组间率的比较采用卡方检验(样本量较小时采用Fisher确切概率检验);采用Kaplan-Meier和log-rank检验对患者进行生存分析并比较差异;P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

21例MCL治疗后ORR为81%(17/21)，CHOP类方案治疗组有效率71%(10/14)，PR 9例，CR 1例;RCHOP类方案治疗组有效率100%(6/6)，CR 1例，PR 5例，两组差异无统计学意义(P＞0．05)(表4);Hyper CVAD方案化疗CR 1例，1年后复发死亡。联合沙利度胺治疗组有效率71%(5/7)，PR 4例，CR 1例;常规方案治疗组有效率86%(12/14)，CR 2例，PR 10例，两组差异无统计学意义(P＞0．05)(表3)。

表3 CHOP类方案治疗组与RCHOP类方案治疗组、联合沙利度胺治疗组与常规治疗组疗效、3年PFS及OS比较［例(%)］

2.2 不良反应

CHOP类方案及RCHOP类方案化疗不良反应轻，均为I～Ⅲ度骨髓抑制，予以重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素11(IL-11)或重组人促血小板生长因子(TPO)对症处理后好转;I～Ⅲ度胃肠道反应，予以胃复安、托烷司琼等止吐治疗;利妥昔单抗未明显增加化疗后的不良反应。Hyper CVAD方案化疗后不良反应明显，出现Ⅳ度骨髓抑制，予以G-CSF、TPO及输注血小板治疗，化疗间隙期延长，Ⅱ度口腔黏膜炎予以康复新等对症治疗，Ⅱ度胃肠道反应处理同其余两方案。沙利度胺主要的不良反应为轻度便秘、手足麻木，通过通便、保暖及营养神经治疗后症状可缓解。不同化疗方案治疗后的不良反应见表4。

表4 不同化疗方案治疗后不良反应情况［n=21例(%)］

2.3 影响疗效的因素

分期晚、骨髓受侵、LDH增高、诊断时有白细胞增高均有更差的治疗效果，差异具有统计学意义(P ＜0．05)，年龄、性别、ECOG 评分、IPI评分、合并B症状对患者治疗效果的差异均不具有统计学意义(P ＞0．05)(表5)。

2.4 生存及预后分析

中位随访时间为25(6～58)个月，中位生存时间为28个月，CHOP类方案治疗组与RCHOP类方案治疗组患者生存曲线见图1，3年OS率、PFS率分别为34%、13%与63%、33%，两组差异无统计学意义(P＞0．05)(表3)。联合沙利度胺治疗组与常规方案治疗组患者生存曲线见图2，联合沙利度胺治疗组3年OS率、PFS率为64%、43%，常规方案治疗组为23%、11%，但差异无统计学意义(P＞0．05)(表3)。单因素分析影响预后的因素分别为:分期晚、骨髓受侵、LDH增高、白细胞增高均影响患者的OS，具有统计学意义(P ＜0．05);性别、年龄、IPI评分、ECOG评分、B症状对患者OS的影响均不具有统计学意义(P＞0．05)(表5)。

表5 影响MCL患者疗效的因素及预后单因素分析［n=21例(%)］

图1 CHOP类方案治疗组与RCHOP类方案治疗组患者生存曲线

图2 联合沙利度胺治疗组与常规方案治疗组患者生存曲线

3 讨论

MCL是起源于淋巴结滤泡套区内层中未受抗原刺激的CD5+、CD23-周围性的小B细胞淋巴瘤，有独特的临床特征及分子生物学表现。病理形态上瘤细胞由小至中等大小的淋巴细胞构成，瘤细胞的形态较单一，发生于淋巴结者瘤细胞呈3种生长模式:套区型、结节型及弥漫型。典型的免疫表型为 CD20+、CD79a+、CD5+、CD10-和 CD23-，常伴有染色体t(11;14)(q13;q32)异常及Cyclin-D1的过度表达。MCL兼具惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的特征。

MCL发病率占NHL 6%～8%，老年男性多见，大于70%的MCL确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期，大于75%的患者有广泛淋巴结累及，B症状常见，结外病变多见，骨髓浸润可占50%～80%，15%～25%有消化道侵犯［3-4］。本研究MCL患者占我科诊治NHL的6%(21/328)，发病年龄集中在50～70岁，男女比约3∶1;由于病灶生长缓慢、部位隐匿，故早期发现困难，病程较长，就诊时90%均为Ⅲ～Ⅳ期，淋巴结受侵占100%，B症状多见(43%)，消化道累及较常见(10%)，均与文献报道相符，但骨髓受侵比例较低(14%)，可能与未广泛开展骨髓活检、流式细胞术等更加敏感的技术，检出率较低有关。本研究结果表明:伴有骨髓浸润的MCL患者预后差，骨髓浸润提示为晚期，是MCL预后的独立危险因素，与国内外相关报道基本一致［3，5-6］。故提高骨髓检查的敏感性及准确率对判断患者预后及治疗方案的选择具有重要的意义。

IPI常用于弥漫大B细胞淋巴瘤的预后判断，但对MCL预测能力较低。本研究结果显示年龄、性别、IPI评分、B症状、ECOG评分对近期疗效及OS的影响差异不具有统计学意义(P＞0．05)。而分期晚、骨髓受侵、LDH增高、白细胞增高均提示有更差的治疗效果，OS差异有统计学意义(P＜0．05)，因此这几项指标可能是影响患者治疗效果、OS的主要因素，部分结果与国内外报道相一致［3，7-8］。Tiemann［9］、沈晶等［10］发现高 Ki67 可能预后更差，由于本研究患者Ki67资料欠完善故未进行该指标的分析。

目前MCL最佳一线治疗方案尚未达成共识。MCL对联合化疗有较高的反应率，一线常选择CHOP为基础方案，CR率可达13%～50%［11］，但多数患者在短期内会出现进展或复发，利妥昔单抗联合化疗可能提高治疗ORR及延长OS，但也有研究认为并未明显改善患者OS［11］。本研究显示MCL治疗的ORR为81%，其中CHOP类方案ORR为71%，但CR率为7%，大部分患者仅能达到PR;联合利妥昔单抗治疗的患者耐受性好，未明显增加化疗的不良反应，ORR可达100%，CR率17%，与单纯化疗组相比差异无统计学意义(P＞0．05);生存分析结果RCHOP方案3年PFS率及OS率也未显示出更大的优势(P＞0．05)，与部分报道一致，增加样本量是否会出现差异有待于进一步研究。

初始治疗不能达到CR可能是复发率高的重要原因之一，但本研究患者复发间隔时间较长，中位复发时间为16个月，可能与化疗结束后部分患者继续口服沙利度胺进行治疗有关。近年来陆续有关于沙利度胺单药及联合其他药物治疗复发难治性淋巴瘤的报道［12-13］，结果显示可提高治疗效果，但样本量均较小，长期治疗效果也有待于进一步观察。MCL常规化疗结束后是否可考虑药物维持治疗目前尚存在争议。沙利度胺具有抗新生血管生成及免疫调节作用，可刺激CD8+T细胞释放IL-2、IFN，减少细胞毒细胞产生IL-6、IL-12，并可减少自由基所致的DNA氧化损伤，还可以通过调节细胞因子释放，间接提高NK细胞和细胞毒性T细胞的杀伤活性［14-17］，具有较好的抗肿瘤作用，现用于多种肿瘤的辅助治疗。本研究中初治患者在治疗过程中即开始服用了沙利度胺，化疗结束后进行沙利度胺维持治疗，结果显示联合该剂量沙利度胺治疗的患者不良反应较少，耐受性好，3年OS、PFS率较常规治疗组高(64%、43%vs 23%、11%)，但差异无统计学意义，样本量较少可能是造成统计学无显著差异的原因。采用沙利度胺辅助治疗MCL的用药剂量、方法等依据主要来源于其治疗多发性骨髓瘤，该剂量、服药时间是否适合MCL患者目前尚无研究，我们正在增大联合沙利度胺治疗初治MCL组患者的样本量，并进一步探讨最佳用药及耐受剂量，以及维持治疗合适的时间。

含大剂量阿糖胞苷的联合化疗方案可能提高疗效，Romaguer等［18］报道的 HyperCVAD 方案治疗ORR为92%，CR率为68%，但该方案治疗毒性较大，相关不良反应较多，耐受性差。本研究中有1例患者采用了该方案，初治CR率高，但治疗过程中出现Ⅳ度骨髓抑制、II度黏膜炎，严重影响患者治疗的依从性及延长了治疗间隔时间，因此笔者认为该方案仅适用于年轻、ECOG评分低的患者。有研究表明自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)进行一线治疗后的巩固治疗优于常规化疗，且推荐强烈的化疗方案如HyperCVAD等作为MCL的初始诱导方案，可能会提高ORR及长期疾病控制率［19］。目前唯一可能治愈MCL的方式为异基因造血干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT)，主要被用于复发MCL患者，但移植相关死亡率高，且Fenske等［20］比较了自体或异基因造血干细胞移植的MCL患者的OS，发现二者无明显差异。由于MCL多见于老年患者，强烈的治疗方案的相关毒性发生率高，因此多数患者不能耐受。新药亦可选择硼替佐米、苯达莫司汀、来那度胺等，主要应用于复发难治MCL的治疗，但新药昂贵、应用的病例数均较少，随访时间较短，有待扩大样本及长期随访，以进一步评价疗效。

综上所述，MCL在NHL中发病率低，发病年龄大，分期晚，疾病发展较缓慢，但侵袭性强，长期治疗效果欠佳，易复发，预后差，目前虽无统一的预后评价标准，但多项资料表明分期、骨髓受侵、LDH增高、白细胞增高对患者的预后评价可能有重要意义。由于患者发病年龄大，化疗耐受性差，强烈的化疗方案在我国应用并不广泛，目前RCHOP类方案可能是老年患者的优选方案，而由于经济情况不能使用利妥昔单抗的患者，CHOP类方案仍是首选，治疗过程中或间隙期使用沙利度胺、干扰素等免疫调节剂可能增加治疗效果、延长生存期。对于一般情况好，年轻无禁忌的患者可考虑采用如Hyper CVAD等强烈的化疗方案，首次缓解后行ASCT进行巩固治疗，可能带来更高的疾病控制率。新药在MCL中的应用仍需要更多的临床数据验证其疗效及安全性。

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