戊酸雌二醇联合中药补肾活血法对克罗米芬促排卵周期子宫内膜容受性的影响

庞 燕

(河北省宣化县人民医院，河北宣化075100)

排卵障碍是引起女性不孕的重要原因，其中下丘脑－垂体－卵巢轴系功能失调是导致排卵功能障碍的主要原因。克罗米芬是临床应用的一线促排卵药物，其可从下丘脑－垂体－卵巢三个层面调节女性生殖内分泌功能，增强雌二醇(E2)的正反馈作用，增加促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)的释放，诱发LH峰，从而达到促进排卵的目的［1］。但克罗米芬与宫颈雌激素受体(ER)结合后，会造成宫颈黏液变稠，影响精子穿行，且损伤子宫内膜容受性，不利于提高妊娠率［2］。戊酸雌二醇可改善机体由于应用克罗米芬造成的雌激素分泌不足，促进子宫内膜生长，从而改善子宫内膜容受性。本研究探讨了在应用戊酸雌二醇基础上加用中药补肾活血法对克罗米芬促排卵周期子宫内膜容受性的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院2009年2月—2013年10月收治的80例排卵障碍性不孕症患者，均符合排卵障碍性不孕症的西医诊断标准［3］:结婚同居2年以上，未避孕而未受孕，或曾妊娠分娩、流产后2年以上未再受孕;月经紊乱;卵巢发育不良、多囊卵巢综合征或高泌乳素血症者;经阴道细胞学检查、子宫内膜检查及激素水平测定等确诊。均符合中医肾虚挟瘀型辨证标准［4］，表现为月经量少色淡或色黯有块，伴有腰酸，四肢不温，带下清稀，舌体淡胖或有瘀点，苔薄白，脉沉细或弦细。近3个月内无克罗米芬及激素类药物应用史;年龄20～35岁，已婚并有生育要求;患者自愿接受本研究治疗方案，签署知情同意书，并能按时复诊。排除治疗期间同时服用其他激素、中药或影响排卵药物者，既往应用克罗米芬促排卵治疗效果不佳者，肿瘤或生殖器官器质性病变引起不孕者，有内分泌系统、血液系统、免疫系统疾病者，合并有严重心肝肾等脏器功能不全者，过敏体质及对本研究使用药物过敏者。按照随机平行分组法分为2组:联合组40例，年龄21～35(29．8±3．4)岁;不孕年限2 ～7(4．5 ±1．8)年;原发性不孕 13例，继发性不孕27例;妊娠次数0～5(2．1±0．8)次。西药组40例，年龄20～33(28．7±4．1)岁;不孕年限 3～10(4．6 ±1．5)年;原发性不孕15例，继发性不孕25例;妊娠次数0～7(2．4±1.1)次。2组年龄、病程、不孕类型及妊娠次数比较差异均无统计学意义(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 2组均给予克罗米芬促排卵治疗，予克罗米芬50 mg/次口服，1次/d，自月经周期第5天开始(无月经者任意一天开始)，连用5 d。在此基础上，西药组于月经第5天开始服用戊酸雌二醇(补佳乐，DELPHARM Lille S．A．S．生产，国药准字J20100009)1 mg/d。联合组在西药组治疗基础上于月经开始第5天加用自拟中药固宫助孕汤，方药组成:熟地 15 g、肉苁蓉 10 g、菟丝子 10 g、旱莲草10 g、女贞子 10 g、丹参12 g、制首乌15 g、香附6 g、泽兰10 g、仙灵脾10 g。偏肾阳虚者加鹿角霜、巴戟天、仙茅，偏肾阴虚者加生山药、山茱萸、当归、白芍、龟板，脾肾两虚者加白术、茯苓、党参、炙甘草，肝郁不舒者加柴胡、郁金、当归、白芍，血瘀较重者加五灵脂、延胡索、蒲黄、川芎、当归，夹痰湿者加石菖蒲、茯苓、陈皮、半夏、竹茹。1剂/d，水煎300 mL，分早晚2次服用。2组均在排卵日(B超检查显示优势卵泡消失日)停服上述药物。

1.3 观察指标 ①采用彩色超声诊断仪，从患者月经周期第8天开始每隔1 d进行1次阴道B超卵泡发育情况检测，在优势卵泡直径达到14 mm时改为每日行阴道B超检测，当卵泡成熟时(即至少1个优势卵泡直径超过18 mm，部分卵泡内壁可见半月形突起)，观察并记录子宫动脉阻力指数(RI)、搏动指数(PI)、收缩期峰流速(Vmax)、平均流速(Vmean)及子宫内膜厚度、类型情况，所有血流测量3～5个心动周期。②观察子宫内膜类型。按照Gonen等［5］阴道超声子宫内膜形态学分型，A型:呈三线型，在子宫中心纵切面有三条线型强回声;B型:内膜与周围肌层等回声，中线回声可见但不强;C型:内膜与周围肌层相比为均匀的强回声。A型内膜达8 mm以上则妊娠成功率更高。③随访6个月，分别观察记录临床妊娠(早期B超检查发现宫腔内孕囊、胚芽或胎心)、生化妊娠(卵泡排出后血HCG或尿HCG一度出现阳性后逐步消退)、异位妊娠(受精卵在子宫体腔意外着床)情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 15．0软件包进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组排卵日子宫内膜发育情况比较 2组治疗前子宫内膜厚度、子宫内膜类型(A型、B+C型)比较差异均无统计学意义(P均＞0．05);2组治疗后子宫内膜厚度及子宫内膜A型比例均明显增高(P均＜0．05)，且联合组改善情况明显优于西药组(P均＜0．05)。见表1。

表1 2组排卵日子宫内膜发育情况比较

2.2 2组排卵日子宫黏膜下血流情况比较 治疗前2组HCG日子宫黏膜下血流RI、PI、Vmax及Vmean比较差异均无统计学意义(P均＞0．05);2组治疗后RI、PI均较治疗前明显降低(P均＜0．05)，且联合组降低更加明显(P均＜0．05);2组治疗前后 Vmax、Vmean比较差异均无统计学意义(P均 ＞0.05)。见表2。

表2 2组排卵日子宫黏膜下血流情况比较(±s)

表2 2组排卵日子宫黏膜下血流情况比较(±s)

注:①与治疗前比较，P ＜0．05;②与西药组比较，P ＜0．05。

组别 n 时间 RI PI Vmax/(cm/s) Vmean/(cm/s)联合组 40 治疗前治疗后0．83±0．15 0．58±0．09①②1．48±0．52 0．97±0．21①②7．03±1．25 7．12±0．98 4．36±2．12 4．54±2．59西药组 40 治疗前治疗后0．85±0．22 0．64±0．12①1．50±0．48 1．21±0．18①7．01±0．18 7．08±0．76 4．41±2．25 4．58±2．62

2.3 2组随访6个月后妊娠结局比较 随访6个月，联合组临床妊娠率及生化妊娠率均明显高于西药组(P均＜0．05)，2组均未见异位妊娠者。见表3。

表3 2组随访6个月后妊娠结局比较例(%)

3 讨 论

目前研究发现，排卵期卵泡成熟，内膜≥9 mm者受孕率明显高于7 mm者，若内膜在排卵期≤6 mm则视为内膜发育不良［6］。另外随着子宫内膜由A型向B/C型转化，妊娠率逐渐下降，这与子宫内膜厚度及容受性高低有关［7］。

克罗米芬为当前临床治疗排卵障碍性不孕症的首选药物，其具有微弱的雌激素活性，又有“抗雌激素”作用，可阻断雌激素对垂体分泌促性腺激素的抑制作用。临床试验证实，本品可促进人的垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱发排卵。临床实践表明［8］，克罗米芬促排卵成功率在80%以上，但妊娠率仅为30%左右。在克罗米芬促排卵周期治疗中，黄体早期进行子宫内膜活检，发现部分子宫内膜黄体功能不足、分泌不良或增生不良，黄体高峰期子宫内膜活检则表现为内膜基质发育不良、腺体稀少、内膜薄弱，成熟度延迟3～7 d，提示克罗米芬在促排卵治疗中可导致子宫内膜发育不良，影响宫颈黏液质量从而影响妊娠成功率［9］。已知子宫内膜的周期性变化需要雌、孕激素联合作用，而雌、孕激素的受体(ER、PR)是雌、孕激素发挥作用的桥梁。有研究证实，克罗米芬促排卵周期排卵时子宫内膜活检结果与正常周期相比，促排卵周期ER、PR含量均明显低于自然周期;黄体早期和晚期的内膜活检中均发现PR受体含量降低［10］。因此可以认为克罗米芬促排卵治疗的高排卵率、低妊娠率还可能与药物对子宫内膜组织学及雌、孕激素受体的影响有关。戊酸雌二醇为天然雌二醇，目前已证实在克罗米芬促排卵治疗中适当地应用本品可改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。

中医学认为，女子不孕与肾、冲任不调等密切相关。肾主骨生髓，化生精血，为胎元种植的基础;冲任为阴脉之海，与经带胎产诸多疾病均有关。肾封藏有力、冲任统血充足，则胎元容易培育，反之则造成不孕。这种认识与现代医学认为的胚胎着床不孕机制相似。肾虚不能封藏精血，胞宫痰瘀阻滞则造成胎宫失养、胎元无以维系，这与现代医学中子宫内膜容受功能不谋而合。针对于此，中医学可采用补肾活血法治疗子宫内膜容受性受损，同时还有利于形成良好的胎元培育环境，提高妊娠成功率［11］。本研究所采用的自拟固宫助孕汤方中熟地、肉苁蓉、菟丝子、制首乌补益肝肾、益精血、暖宫助孕，丹参、香附活血行气，泽兰化瘀利水。全方共奏益肾填精、活血行瘀之功，可调节机体阴阳平衡，培育生殖之本，改善子宫内膜血液循环，促进子宫内膜修复，改善子宫内膜容受性，从而提高临床妊娠率。现代药理学研究证实，熟地、首乌、菟丝子等补肾益精类药物具有性激素样作用，可促进卵巢及宫体发育成熟，调节性腺轴，从而改善受孕环境;丹参、香附、泽兰等活血行气之品具有改善血液流变学作用，可抑制机体血栓形成，减轻血液高凝状态，改善子宫内膜微循环，促进子宫内膜发育［12－13］。

本研究结果证实，治疗后联合组不论从子宫内膜厚度方面，还是子宫内膜A型所占比例方面改善程度均明显优于西药组，表明戊酸雌二醇联合中药在改善子宫内膜容受性方面效果优于单纯戊酸雌二醇;联合组内膜厚度增长幅度明显高于西药组，提示加用中药治疗后可有效纠正克罗米芬对子宫内膜的损伤，改善子宫内膜组织生长及维持正常容受性;联合组治疗后A型所占比例远高于西药组，提示中药治疗可促进子宫内膜类型向A型转化，更利于形成良好的妊娠环境;治疗后联合组子宫黏膜下血流RI、PI较治疗前、同期西药组明显降低，提示加用中药后可改善内膜血流激素调节，促进舒张期血流灌注，有利于改善子宫内膜肌层生长状况，为胚胎着床提供良好环境。

综上所述，戊酸雌二醇联合中医补肾活血法对克罗米芬促排卵子宫内膜容受性有明显改善作用，可有效调节子宫内环境，促进患者子宫内膜生长，从而提高临床妊娠成功率，值得推广应用。

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