肥胖伴血压晨峰患者血清中期因子水平与胰岛素抵抗的关系

曹悦鞍，彭朝胜，何继东，夏 菁，张文洛，杨 璐，王 宇

肥胖伴血压晨峰患者血清中期因子水平与胰岛素抵抗的关系

曹悦鞍，彭朝胜，何继东，夏 菁，张文洛，杨 璐，王 宇

目的 探讨肥胖伴血压晨峰(morning blood pressure surge，MBPS)患者血清中期因子(midkine，MK)与胰岛素抵抗的关系。方法 选择诊所血压正常的肥胖者100例和体质量正常的健康体检者47例(对照组)，均行24 h动态血压监测，按MBPS结果肥胖患者分为血压晨峰组(MBPS≥35 mmHg)42例和单纯肥胖组(MBPS＜35 mmHg)58例。采用酶联免疫吸附法检测外周血清MK含量，并测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、血浆胰岛素水平，采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistence index，HOMA-IR)来评价胰岛素抵抗，同时分析血压晨峰组患者MK水平与HOMA-IR的相关性。结果 ①MK:与对照组和单纯肥胖组比较，血压晨峰组的血清MK明显升高[(0.86±0.11)、(0.90±0.15)比(1.44±0.32)，P均＜0.01]；单纯肥胖组与对照组比较差异无统计学意义。②HOMA-IR水平比较:血压晨峰组(5.23±0.96)高于单纯肥胖组(2.72±0.37)和对照组(1.81±0.21)，差异有统计学意义(P均＜0.01)；单纯肥胖组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。③Pearson相关分析显示，血压晨峰组MK水平与HOMAIR呈正相关(r＝0.494，P＜0.01)。结论 肥胖患者存在高胰岛素血症，合并血压晨峰的肥胖患者随着胰岛素抵抗程度的加重MK水平升高。胰岛素抵抗与血清MK可能共同参与了肥胖合并MBPS的发病。

肥胖；血压晨峰；中期因子；胰岛素抵抗

血压晨峰(morning blood pressure surge，MBPS)指清晨血压快速上升的现象，即短时间内(2～3 h)从相对较低水平迅速上升，达到1 d内最高水平的现象[1]。MBPS升高程度与心脑血管病高发及高血压靶器官损害有明显相关性[2]。肥胖人群比正常人群更容易发生高血压，肥胖患者局部脂肪组织增加，其肾素-血管紧张素系统过度激活，进一步加重肥胖性高血压的发生发展，其中高胰岛素血症和胰岛素抵抗是肥胖和高血压发病的重要机制[3]。中期因子(midkine，MK)是一种肝素结合性的可分泌蛋白，由121个氨基酸组成，参与了众多的生理病理过程，在神经生长、肿瘤发生、组织修复及血管生成等方面具有丰富的生物学功能[4]。近年的研究发现其具有调节肾素-血管紧张素系统的作用，与高血压的发生发展关系密切[5]，其在心血管领域越来越受到重视，并有学者认为其有可能成为某些心血管疾病诊治的新靶点。有研究显示肥胖高血压患者血清MK水平显著升高，并与血压升高程度具有一定的相关性[6]。但有关肥胖伴血压晨峰患者血清MK水平以及MK与胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistence index，HOMA-IR)关系的研究鲜见报道，基于两者均具有调节肾素-血管紧张素的作用，作者通过观察MK及HOMA-IR在肥胖患者血清中水平的变化，初步探讨两者之间的相互关系，从而明确MK与HOMA-IR在肥胖伴MBPS发病过程中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012年1月—2013年10月海军总医院门诊或住院的体检者，采用世界卫生组织亚洲太平洋地区肥胖诊断标准[7]，体质指数(body mass index，BMI)≥25.0 kg/m2为肥胖，共100例，男性89例、女性11例，年龄(48.9±9.1)岁；50例BMI在18.5～23.0 kg/m2的健康体检者，男性38例、女性12例，年龄(49.3±8.6)岁，其中3例合并MBPS未列入研究，其余47例未发现MBPS作为对照组进入结果分析。入选者排除患有高血压病、冠心病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病及糖尿病等，均为晨起空腹测量身高、体质量。所有受检者均行动态血压监测，肥胖患者合并MBPS升高进入血压晨峰组(MBPS组)，58例未发现MBPS升高进入单纯肥胖组。

1.2 方法

1.2.1 诊所血压测量 采用标准汞柱血压计，测量前受试者休息15 min以上，连续测量受试者左上臂坐位血压3次，每次间隔1 min，以Korotkoff第1音为收缩压，第5音为舒张压。取3次测量的血压平均值，正常参考值收缩压(systolic blood pressure，SBP)＜140 mmHg及舒张压(diastolic blood pressure，DBP)＜90 mmHg。

1.2.2 24 h动态血压监测 采用美国产Space-labs 90207型无创便携式动态血压监测仪连续监测24 h，日间(6:00～21:59)间隔20 min、夜间(22:00～5:59)间隔30 min测量血压1次，所得有效数据在85%以上，否则重测。分析24 h平均收缩压(24 h SBP)、24 h平均舒张压(24 h DBP)，日、夜间平均收缩压(dSBP、nSBP)及日、夜间平均舒张压(dDBP、nDBP)。

1.2.3 MBPS计算方法 根据24 h动态血压检测数据，以SBP为定量标准，起床后2 h内SBP的平均值与夜间睡眠时SBP的最低值(包括最低值在内1 h的平均值)之间的差值。MBPS≥35 mmHg为晨峰血压升高[8]。

1.2.4 实验室检测 所有患者均空腹12 h后，取早晨静脉血，于30 min内以3 000 r/min离心15 min，取上层血清置于－80℃保存。采用酶联免疫吸附法测定血清MK含量，操作方法参照检测系统说明进行，检测试剂盒购自北京环亚泰克生物医学技术有限公司，品牌BlueGene，型号E01MI0292。总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)采用Beckman Cx5全自动生化分析仪测定；并化验空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、血浆胰岛素(fasting insulin，FINS)，FPG检测采用葡萄糖氧化酶法，FINS采用固相放射免疫测定法。HOMA-IR＝(FINS×FPG)/22.5。

1.3 统计学处理 应用SPSS 13.0软件，计量数据以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，对双变量进行Pearson相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 3组年龄、身高差异无统计学意义(P＞0.05)；单纯肥胖组和MBPS组的BMI高于对照组(P＜0.01)；24 h动态血压比较显示，单纯肥胖组的dSBP高于对照组(P＜0.05)，其余各时间段的血压差异无统计学意义；MBPS组的dSBP、dDBP均明显高于对照组和单纯肥胖组(P均＜0.01)，诊所血压、夜间血压差异无统计学意义。见表1。

表1 3组临床资料(±s)

表1 3组临床资料(±s)

注:与对照组比较，∗P＜0.05，△P＜0.01；与单纯肥胖组比较，☆P＜0.01

组别 例数BMI (kg/m2) TC (mmol/L) TG (mmol/L)诊所血压(mmHg) SBP DBP 24 h动态血压(mmHg) dSBP dDBP nSBP nDBP对照组 47 23.5±1.9 4.93±1.2 1.69±0.68 123.8±4.9 78.6±4.4 123.1±6.7 78.5±4.7 118.5±6.3 71.4±4.9单纯肥胖组 58 27.7±2.6△ 5.01±1.5 2.73±0.71∗ 123.6±6.2 78.4±5.1 128.6±8.3∗ 79.6±4.2 119.9±6.7 72.4±5.3 MBPS组 42 27.9±2.3△ 5.06±1.4 2.81±0.96∗ 125.6±6.8 79.4±5.7 138.5±8.4△☆ 88.1±4.2△☆ 121.9±7.1 72.8±7.3

2.2 FPG、FINS、HOMA-IR和MK水平 3组FPG比较差异无统计学意义；单纯肥胖组、MBPS组FINS、HOMA-IR均明显高于对照组，差异有统计学意义(P均＜0.05)；MBPS组的血清MK水平明显高于对照组和单纯肥胖组，差异有统计学意义(P均＜0.01)。见表2。

表2 3组FPG、FINS、HOMA-IR和MK水平(±s)

表2 3组FPG、FINS、HOMA-IR和MK水平(±s)

注:与对照组比较，∗P＜0.05，△P＜0.01；与单纯肥胖组比较，☆P＜0.01

组别 例数FPG (mmol/L) FINS (mmol/L) HOMA-IR MK (ng/mL)对照组 47 5.02±0.57 8.13±2.35 1.81±0.21 0.86±0.11单纯肥胖组 58 5.06±0.53 12.11±3.94∗ 2.72±0.37∗ 0.90±0.15 MBPS组 42 5.58±1.06 21.07±7.72△☆5.23±0.91△☆1.44±0.32△☆

2.3 MBPS组MK与HOMA-IR的相关性 对MBPS组患者进行Pearson相关分析显示，血清MK与HOMAIR呈正相关(r＝0.474，P＜0.01)。

3 讨论

血压晨峰的基本机制是人体自身存在昼夜节律性神经内分泌调节，这种昼夜节律性的调节中枢可能位于丘脑与视交叉上核附近的时间中枢。主要参与机制包括觉醒对交感神经系统的激活、肾素-血管紧张素醛固酮系统激活、糖皮质激素分泌以及基因的影响等。过高的血压晨峰是一种病理生理异常状况，可以促进高血压靶器官损害，激活炎性反应，造成斑块的不稳定，导致心脑血管事件的发生[9]。MBPS每增加10 mmHg，发生缺血性脑卒中事件风险增加25%，即使在非高血压患者和血压控制良好的高血压患者中，MBPS增高也独立于24 h血压，是心血管疾病的独立危险因素[10]。本研究中，24 h动态血压监测显示，100例诊所血压正常的肥胖患者，MBPS发生率达42%(42/100)，明显高于对照组6%(3/ 47)，提示肥胖人群MBPS升高例数明显高于正常体质量人群。

流行病学调查结果表明，超重者的胰岛素水平显著高于非超重者，高胰岛素血症和高血压呈明显的正相关，胰岛素抵抗是影响体内多种代谢的重要指标，它在血糖不增高阶段已能使血压升高[11]。高胰岛素血症促进血压升高可能机制为高胰岛素血症使血管壁及心脏肾素-血管紧张素醛固酮系统激活，同时被激活的血管紧张素Ⅱ又可能通过抑制胰岛素信号转导，促进胰岛素抵抗[12]。本研究结果显示，肥胖者血浆胰岛素水平显著高于对照组，特别是合并MBPS的肥胖患者胰岛素升高更明显，HOMA-IR显著高于对照组和单纯肥胖组，提示胰岛素抵抗在肥胖患者MBPS升高的过程中发挥了重要作用。

肥胖合并高血压的机制非常复杂，并不是由单一因素造成的，其中肾素-血管紧张素醛固酮系统相关基因长期引起人们的关注。MK是一种肝素结合性的可分泌蛋白，由121个氨基酸组成，参与了众多的生理病理过程。MK能够刺激血管内皮细胞增殖，调控新生血管的形成，且参与肾素-血管紧张素醛固酮系统的调节。切除大部分肾脏的野生型小鼠可被诱导高血压，但在MK敲除的小鼠中却不明显，显示MK与高血压关系密切[13]。本研究采用酶联免疫吸附法检测发现MBPS组患者血清MK含量明显高于对照组和单纯肥胖组，而单纯肥胖组与对照组差异无统计学意义，说明血清MK对肥胖患者晨峰血压升高发挥了一定作用。肥胖伴晨峰血压升高患者血清MK升高的机制尚不十分清楚，但肥胖与MK两者均具有加强局部炎症反应的共同致病基础[14]。MK能够促进炎性细胞包括中性粒细胞和巨噬细胞的迁移，诱导趋化因子的合成并抑制调节性T细胞的增加，加强局部炎症反应，而以慢性低效价炎症反应为特征的肥胖者，其体内脂肪组织可释放一系列炎性因子。

血清MK和胰岛素抵抗在肥胖合并MBPS中起着重要的作用。本研究提示肥胖患者存在高胰岛素血症，合并血压晨峰的肥胖患者随着胰岛素抵抗程度的加重MK水平升高，肥胖伴MBPS患者的血清MK与HOMA-IR水平均显著升高，两者具有相关性(r＝0.474，P＜0.01)，提示胰岛素抵抗与血清MK可能共同参与了肥胖合并MBPS的发病过程。有关血清MK与胰岛素抵抗之间的相互关系尚不十分清楚，其详细机制需要进一步深入研究。

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The relationship between serum midkine level and insulin resistance in obesity patients with morning blood pressure surge

CAO Yuean，PENG Chaosheng，HE Jidong，XIA Jing，ZHANG Wenluo，YANG Lu，WANG Yu
(Department of Special Medical，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To investigate the relationship between serum midkine(MK)level and insulin resistance in obesity patients with morning blood pressure surge(MBPS).Methods Based on the results of 24 hours ambulatory blood pressure monitoring and body mass index(BMI)，150 subjects with normal clinic blood pressure were divided into three groups，obesity with MBPS (BMI≥25 kg/m2，MBPS≥35 mmHg)group(n＝42)，single obesity(BMI≥25 kg/m2，MBPS＜35 mmHg)group(n＝58)and healthy control(BMI＜25 kg/m2，MBPS＜35 mmHg)group(n＝50).The level of serum MK was detected by ELISA method.The fasting plasma glucose and fasting insulin were also detected.The insulin resistance was assessed by insulin resistance index(HOMAIR)which was calculated by homeostasis model assessment.The levels of three groups′serum MK were compared and the correlation of serum MK level and HOMA-IR was analysed.Results ①The comparision of serum MK level showed:the serum MK level in obesity with MBPS group was significantly higher compared with that in healthy control group and in single obesity group[(1.44±0.32) vs(0.86±0.11)，(0.90±0.15)all P＜0.01].There was no significant difference in serum MK between single obesity group and healthy control group.②The comparision of HOMA-IR showed: HOMA-IR in MBPS group was significantly higher compared with that in healthy control group and single obesity group[(5.23±0.96)vs(1.81±0.21)，(2.72±0.37)all P＜0.01].HOMA-IR in single obesity group was higher than that in healthy control group(P＜0.05).③Pearson correlation analysis indicated that the serum MK level was positively correlated with HOMA-IR in MBPS group (r＝0.494，P＜0.01).Conclusion There was hyperinsulinemia and the level of serum MK was correlated with HOMA-IR in obesity patients.MK and insulin resistance may be involved in theoccurrence and development of MBPS in obesity patients.

Obesity；Morning blood pressure surge；Midkine；Insulin resistance

R544.1

B

2095-3097(2015)02-0081-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.005

2014-07-03 本文编辑:冯 博)

100048北京，海军总医院特需医疗部(曹悦鞍，彭朝胜，何继东，夏 菁，张文洛，杨 璐，王 宇)