以头痛为首发症状的嗜铬细胞瘤1例报告并文献复习

徐丽斯，何金婷，莽 靖，王学菊，王丽萍，那万里，邵延坤，徐忠信

（1.吉林大学中日联谊医院神经内科，吉林 长春 130033；2.吉林大学中日联谊医院病理科，吉林 长春 130033；3.吉林大学中日联谊医院泌尿外科，吉林 长春 130033）

嗜铬细胞瘤是一种较为罕见的神经内分泌肿瘤，主要分泌大量儿茶酚胺。头痛为嗜铬细胞瘤的常见症状之一，但是由于头痛为一个常见症状，故常常被该病的其他临床表现，如高血压、呕吐、大汗和心悸等掩盖，而忽视头痛与嗜铬细胞瘤之间的关系，从而导致漏诊，甚至误诊，而耽误患者病情。由于嗜铬细胞瘤较为罕见，国际上以头痛为首发症状的嗜铬细胞瘤的相关报道尚不多见。本院神经内一科确诊的1例嗜铬细胞瘤患者，在本院泌尿外科行手术切除后，现患者术后恢复良好，再无头痛发作，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女性，38岁，因 “发作性头痛2个月，加重15d”于2014年10月31日入院。患者于入院前2个月无明显诱因出现发作性头痛，头痛主要位于头顶和左侧颞部，为搏动性痛，疼痛程度较剧烈，难以忍受，伴眼部胀痛，左颈部痛，并有恶心、乏力、大汗、心悸，无呕吐、视物旋转和视物不清，发作时每以手、拳击打头部以减轻疼痛，每次持续数分钟后缓解。1d内发作数次，卧位时常诱发头痛发作，使患者不敢平卧安睡，严重影响其睡眠。就诊于当地医院，行头部MRI检查未见异常，在头痛时口服对症镇痛药物（具体药物和剂量不详），病情无明显缓解。近15d无明显诱因出现头痛加重，持续时间有时长达1h，头痛发作频率增加，尤以夜间为重，为求进一步明确诊断及治疗来本院，急诊以 “头痛待查”收入本科，病程中患者无发热、抽搐、意识障碍、肢体活动不灵、饮水反呛、吞咽困难，饮食尚可，睡眠较差，二便如常。既往：否认高血压病、糖尿病和冠心病病史，否认遗传性疾病家族史。查体：体温36.3℃，脉 搏 120min－1，血 压 125／75mmHg，神清语明，双眼活动自如，四肢肌力、肌张力正常，病理反射未引出，神经系统查体未见明显阳性示位体征。心肺查体未见明显异常。

1.2 辅助检查 自带电子胃镜检查结果 （2014年8月26日长春市医院）：慢性非萎缩性胃炎。自带发泡试验检查结果 （2014年9月24日吉林大学第一院）：发泡试验阳性－支持右向左分流。自带心脏彩超检查结果 （2014年10月8日吉林省医院）：二尖瓣少量返流，房间隔卵圆孔未闭？入本院后行颅内血管彩超：右侧大脑中动脉轻度狭窄，但头部核磁共振成像 （MRI）、头部磁共振血管成像（MRA）及颈部MRA未见异常。头部磁共振静脉血管成像 （MRV）：右侧横窦末端显示不清。肾上腺CT平扫：左肾上腺可见1个类圆形略低密度影，直径约5.3cm，与周围分界尚清，其内密度均匀，CT值约33HU （图1）。肾上腺CT增强：左肾上腺区肿块增强扫描动脉期呈明显不均匀强化，静脉期强化略减低，其内可见散在囊状无强化区，肿块大小约为5.0cm×5.4cm，肿块与胰尾、左肾动静脉分界清楚，胰尾受压向前移位 （图2和3）。24h动态心电：窦性心律，偶发房性期前收缩。魏氏血沉第1小时：20mm。血脂：总胆固醇7.44mmol· L－1， 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇5.19mmol·L－1。放射免疫法检测患者头痛发作期活性肾素 （45.60ng·L－1），化学发光法检测患者醛固酮水平 （564.7pmol·L－1），高效液相色谱法检测患者血中肾上腺素 （60.7ng·L－1）和去甲肾上腺素水平 （5415.7ng·L－1）。同理检测患者非发作期的活性肾素 （18.90ng·L－1）、醛固酮水 平 （64.5pmol · L－1）、肾上腺素（92.7ng·L－1）及去甲肾上腺素水平（6510.7ng·L－1）。血常规、尿常规、血糖、肝功、肾功、CRP、凝血常规、离子、D－二聚体、免疫常规和风湿三项等结果未见明显异常。

图1 患者肾上腺CT平扫图像Fig.1 CT scan of adrenal gland of patient

图2 患者肾上腺增强CT动脉期图像Fig.2 Enhanced CT artery phase image of adrenal gland of patient

图3 患者肾上腺增强CT静脉期图像Fig.3 Enhanced CT venous phase image of adrenal gland of patient

1.3 诊疗经过 该患入本院后经对症治疗后头痛未见明显好转，夜间剧烈头痛，发作频率高于日间，头痛时测得血压和心率明显升高，血压最高可达200／110mmHg，心率最高达155min－1，伴大汗。行肾上腺CT及增强扫描检查，请泌尿外科会诊后考虑嗜铬细胞瘤可能性大，建议患者口服普萘洛尔10mg、每日2次，盐酸酚苄明5mg、每日3次，以调整血压、稳定心率，待术前准备充分后入泌尿外科进一步治疗。出院后随访，患者服用盐酸酚苄明后，头痛未再次发作，血压控制在120～140mmHg／105～95mmHg，临床上可明确嗜铬细胞瘤诊断。2014年12月8日患者经术前准备血压相对稳定后再次入院，经手术取出瘤组织为7.0cm×5.0cm×4.5cm，质量为60g，充分取材并间断深切行病理检查，镜下见透明及嗜酸性细胞呈巢状及束状排列，包膜不完整；出血、坏死明显，部分细胞有异型，核分裂相0～3个／HPF；脉管内见瘤栓 （图4）。同时行免疫组织化学检查：CgA （＋）Syn（＋）Vimentin（＋）CD34（血管＋）Inhibina （－）D2－40 （－）Ki67（5%＋）。结合形态学和免疫标记结果为嗜铬细胞瘤，考虑恶性。2014年12月12日出院。2014年12月26日随访，患者无头痛不适，复查去甲肾上腺素：1156.9ng·L－1，余肾上腺素、立位活性肾素及立位醛固酮结果未见明显异常，监测血压、心率均在正常范围，建议继续隔期复查去甲肾上腺素、肾上腺素、立位活性肾素及立位醛固酮，观察患者病情变化。

2 讨 论

嗜铬细胞瘤起源于神经外胚层嗜铬组织，是肾上腺髓质和肾上腺外交感神经系统的内分泌肿瘤，主要分泌儿茶酚胺，其中15%～20%起源于肾上腺外，被称为副神经节瘤或肾上腺外嗜铬细胞瘤［1］。由于嗜铬细胞瘤和肾上腺外嗜铬细胞瘤均分泌大量的儿茶酚胺，故其临床表现相似，典型的三大症状是高血压、头痛和心悸，其中高血压多表现为阵发性高血压或持续性高血压阵发性加重，其收缩压可超过200mmHg，从而使其他重要器官受损［2］。嗜铬细胞瘤的发病部位包括肾上腺和肾上腺以外的其他部位，如颅底、纵膈及腹主动脉旁等，性质包括良性及恶性，其中，恶性嗜铬细胞瘤可伴有转移，且术后易复发。

头痛为神经内科的最常见症状之一，而头痛的病因、分类和诊断都较为复杂，自1988年国际头痛学会 （International Headache Society，IHS ）颁布的 “头痛疾患、脑神经痛、及颜面痛的分类和诊断标准”后，2013年IHS又推出了第3版 “头痛疾患的国际分类”，并为世界卫生组织所采用。头痛主要包括：偏头痛、紧张性头痛、神经性头痛、继发性头痛、血管性头痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛。而该患者的头痛是夜间发作，且发作时的血压明显高于未发作时的，发作时活性肾素、醛固酮、肾上腺素及去甲肾上腺素水平均高于未发作时，肾上腺CT平扫和CT增强提示左侧肾上腺区嗜铬细胞瘤可能性大，考虑患者的头痛为继发性头痛，病因为嗜铬细胞瘤释放大量儿茶酚胺导致脑血管强烈收缩。

由于嗜铬细胞瘤的临床表现和发病部位都是非特异的，且发病率低，因此不易进行早期、准确的诊断［3］，进而导致部分患者的病情延误，出现嗜铬细胞瘤危象，甚至出现多器官衰竭［4］。嗜铬细胞瘤的诊断包括定性诊断与定位诊断，其中定性诊断是指通过实验室检验血中儿茶酚胺及其代谢产物的浓度测定，而儿茶酚胺本身是一种激素，会受体位、饮食和代谢时间等因素影响，使其诊断受到限制，但完善各项生化检查可以判断手术疗效或预测术后是否复发，并可早期发现可能的嗜铬细胞瘤患者［5］。定位诊断对于手术方案的制定意义较大，目前常用的检查方法包括：肾上腺彩超、肾上腺CT、MRI、PET和间碘苄胍 （131I－MIBG），每一种检查方法都有其优劣性，且敏感性及特异性均较低，没有一项检查能够100%确诊嗜铬细胞瘤［6］。目前嗜铬细胞瘤的最终确诊仍然依靠术后的病理诊断［7］。手术是嗜铬细胞瘤目前唯一有效的治疗方法，但手术不适用于有急性高肾上腺素分泌的嗜铬细胞瘤患者，必须在术前减少儿茶酚胺的释放，以减少围手术期的并发症、提高手术成功率［8］，没有充分的术前准备就切除嗜铬细胞瘤可使患者的血流动力学不稳定，甚至出现高血压危象。高血压危象的发生多由于患者使用了大量的药物而未使用足够的α受体阻断剂［4］，充分的术前准备可以使围手术期死亡率降低3%，但目前还没有一项随机大样本队列研究证明哪种药物做术前准备是最有效的［2］。手术方法主要包括开放性手术和腔镜手术，对于肿瘤直径小于10cm的患者，腔镜手术效果明显优于开放性手术，因为腔镜手术可以降低术后死亡率、康复快、出血少、疼痛轻和减少手术开销等，但是对于并发多种并发症的恶性嗜铬细胞瘤的患者则推荐采用开放性手术。无论选用哪种手术方法，充分的术前准备、术中严密监测血压波动及处理、经验丰富的麻醉师、术者及良好的术后处理等可使患者的术后存活率达98%～100%［9－11］。由于无法完全排除恶性嗜铬细胞瘤的可能，故即使是已经切除瘤体的患者也需要长期随访。术后1～2周复查尿儿茶酚胺及其代谢产物的水平，若高于正常水平，常提示未完全切除肿瘤或恶性转移肿瘤的可能，需进一步行影像学检查以明确瘤体的位置［12－13］；若生化检查的水平在正常范围，则可以停止服用抗高血压药物；若双侧的肾上腺均被切除，则需终身口服肾上腺素替代药物。

该患者曾在多个医院行多种检查，除经胸心脏彩超示卵圆孔未闭和发泡试验阳性外，无任何阳性结果，且该2个阳性结果将该患引入了另一个疾病的诊疗中，进一步延误了正确的诊治。密切观察患者临床症状发现：该患者起病急，头痛剧烈，呈发作性，伴高血压、心率加快、大汗，且受体位影响，追问患者病史，并无高血压病病史，也无头痛相关遗传性疾病家族史，则需考虑交感神经系统紊乱的相关疾病。嗜铬细胞瘤的三大主征为高血压、头痛和心悸，与患者当时头痛伴血压增高、心率加快，卧位时可诱发头痛的临床表现相符，考虑是由于嗜铬细胞瘤释放分泌大量儿茶酚胺等血管收缩因子使脑血管强烈收缩导致剧烈头痛，使体内大量血管收缩导致血压急剧升高，心率加快，而卧位时过度启动了肾素－血管紧张素－醛固酮 （RAS）系统导致血管紧张素进一步增高，进而导致患者出现卧位时诱发头痛发作。该患先前在其他医院就诊未发现是由嗜铬细胞瘤所引起的头痛，延误了病情，甚至有患嗜铬细胞瘤危象、多器官衰竭的风险，且消耗了大量人力、物力，给患者及其家属带来了沉重的生理、心理及经济负担，可见提高嗜铬细胞瘤的早期诊断率十分必要。

综上所述，嗜铬细胞瘤由于释放分泌儿茶酚胺等血管收缩因子使血管长期收缩，逐渐导致大、中和微血管病变，进而产生临床症状：高血压、头痛和心悸等。嗜铬细胞瘤易发生的神经内科并发症主要包括短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中和出血性脑卒中等，但由于这些表现是非特异性的，因此对于高血压尤其是难治性高血压患者，应将肾上腺CT作为常规检查以便提高嗜铬细胞瘤的诊断率，并针对病因治疗。拓宽寻找头痛及其他神经科疾病病因的思路，多学科诊疗，将肾上腺CT作为头痛伴高血压、心悸患者，甚至高血压病患者的常规检查可提高对于嗜铬细胞瘤的认识及诊断治疗水平，减少漏诊率，避免耽误患者病情。

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