芳基异硫氰酸酯的合成与应用*

胡俊锋，刘静姿

（1 遵义医学院，贵州遵义 563000；2 贵阳医学院，贵州贵阳 550004）

异硫氰酸酯及其衍生物是一类重要的有机合成中间体[1-2]，用于合成多种含氮、含硫、或含氧等杂环化合物，广泛应用于农药、医药、精细化工等领域[3]。在医药上具有抗菌、消炎、抗癌等重要生物活性；在农业上可以作为抗菌剂、杀虫剂和除草剂等[4]。此外，还用于测定肽和蛋白质中氨基酸序列以及作为荧光素标记物[5]。其合成方法受到人们广泛关注，其中硫光气法(CSCl2)是合成芳基异硫氰酸酯的常用方法。然而，硫光气是一种剧毒的挥发性液体，其生产、贮运和使用都不安全，对环境的危害较大。近年来，芳基异硫氰酸酯的非光气合成法成为人们研究的重点[6]，因此，在分析总结传统反应方法的同时，努力寻找一种安全、绿色的合成法成为人们研究芳基异硫氰酸酯及其衍生物的热点之一。

芳基异硫氰酸酯官能团-N=C=S 中C 具有高度的亲电性[7]，能参与多种有机反应，容易和氨基、羟基、硫醇基、β-羰基、羧基等化合物发生亲核加成反应，生成相应的含氮、含硫或含氧等具有重要生物活性的杂环衍生物，而关键技术在于合成芳基异硫氰酸酯[8]。本文总结和讨论了芳基异硫氰酸酯合成方法的研究现状，并对其应用作了简要综述。

1 芳基异硫氰酸酯的合成方法

1.1 硫光气法

硫光气法是由Stanley 和Wolf[9]首先提出，用取代芳香胺化合物与硫代光气反应生成芳基异硫氰酸酯的合成方法。1976年，Goddard 等[10]采用此方法，将2-氟-4-氯苯胺、氯仿和冰混合于反应瓶中，滴加硫光气15min 左右，在室温下搅拌过夜。然后用氯仿萃取水相，分离出有机相得到黄色油状液体产物，成功合成了 2-氟-4-氯芳基异硫氰酸酯（Scheme 1），收率达70%左右。

Scheme 1

此反应较快，收率较高。但该方法使用剧毒易挥发液体硫光气，对人和环境的危害较大。而且硫光气的购买需要公安等有关部门审核，手续较为繁琐。同时，硫光气在反应过程中放出大量热量，生产操作存在安全隐患，增大了工业化生产的难度。

此外，硫光气法并不适合所有的芳基异硫氰酸酯的合成。含吸电子基氰基或硝基的芳胺，其反应受阻；但对于间位或对位含氯芳胺的反应不受影响，而邻位含氯芳胺的反应难进行；2, 6-二氯芳胺不能生成相应的芳基异硫氰酸酯。

1.2 二硫化碳法

二硫化碳法是由取代苯胺化合物与二硫化碳、有机碱反应形成二硫代氨基甲酸盐，再和氯甲酸酯等试剂作用得到异硫氰酸酯衍生物的合成方法[11]。1981年，Ogata M 等[12]报道了使用三乙胺作为有机碱，在2-甲氧基-4-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入三乙胺和二硫化碳。反应混合物在室温下搅拌2h～3h，再滴加氯甲酸甲酯后继续反应1h～2h，经后处理获得异硫氰酸酯（Scheme 2），产率达到70%～85%。

Scheme 2

2004年，杨旭等[13]采用上述方法，以芳香胺、二硫化碳和叔胺（如三乙胺、吡啶等）为原料，反应后再与氯甲酸酯作用同样得到芳基异硫氰酸酯衍生物。该方法适用于活泼芳胺，对含强吸电子基（如硝基、氰基）或多取代芳胺，反应收率和选择性较差，甚至不能反应。

由于氯甲酸酯选择性较差等缺点，人们摸索尝试着用其他试剂如三氯氧磷或重金属盐（硫酸铜、硝酸铅等）替代，以期得到选择性较好的合成方法。l997年，黄润秋等[14]报道了以无水乙醚为溶剂，利用苯胺、二硫化碳、三氯氧磷和三乙胺反应得到相应的芳基异硫氰酸酯衍生物。此方法操作简便，但反应条件比较苛刻，需要在无水环境中进行，且反应时间较长，后处理较麻烦，收率偏低。

2007年，Rince 等[15]进一步研究报道了采用对甲基苯磺酰氯替代POCl3的方法，成功制得一些难以合成的芳基异硫氰酸酯（Scheme 3）。该方法考虑到环境友好以及降低试剂毒性等因素，使用了有机强碱（如NaH）等为缚酸剂，取到了较好的收率，为异硫氰酸酯的合成提供了新思路。

Scheme 3

2009年，陈美航等[16]分别采用三氯氧磷、氯甲酸乙酯或重金属盐试剂对中间体O, O′-二烷基苄基磷酸酯异硫氰酸酯的合成效果进行考察。结果表明，以无水乙醚为溶剂，α-氨基膦酸酯在三乙胺中经二硫化碳和三氯氧磷作用后得到相应的异硫氰酸酯（Scheme 4）。此方法操作较简便，最高收率达到75%。比氯甲酸乙酯法（收率58%）和重金属盐法（收率20%）的收率高，副产物较少，容易提纯。

同年，Cyrille Sabot 等[17]以手性胺、二硫化碳和三氟甲烷磺酸酐（Tf2O）为原料，经缩合、亲核取代合成目标物异硫氰酸酯衍生物（Scheme 5）。

Scheme 4

Scheme 5

此类合成法避免了使用剧毒硫光气，收率较高，反应步骤少，操作简便。中间体二硫代氨基甲酸盐能从反应体系中沉淀出来，通过过滤即可容易得到相应的产品，且胺类有机碱的回收再利用也较为容易，有利于工业化生产。但本方法中使用的有机碱三乙烯二胺，价格较贵，考虑到采用三乙胺等较为廉价的胺类有机碱替代，而反应收率大大降低，有大量副产物生成，甚至有的反应不能进行。

1.3 二（三氯甲基）碳酸酯法（BTC 法）

芳磺酰异硫氰酸酯在医学领域具有较高的应用价值[18]，可由光气法合成该化合物，但是由于光气是一种剧毒气体，对安全生产造成极大危害，而光气在工业上则通过过量的彻底干燥的一氧化碳与氯气在活性炭中进行合成，对合成设备以及合成条件要求苛刻，且一氧化碳和氯气均为有害气体，使用起来极不安全。因此，寻找低毒、安全、可靠的试剂替代光气成为研究的焦点。

2004年，杜晓华等[19]使用三乙烯二胺（DABCO）、二（三氯甲基）碳酸酯即固体光气（BTC）等催化合成了一些难以合成的芳基异硫氰酸酯，包括苯环上含硝基、三氟甲基或两个以上卤素以及含有其它钝化基团的芳基异硫氰酸酯（Scheme 6），收率为71%～95%。

Scheme 6

2011年，蒋胜前等[20]采用上述方法，在甲苯溶剂中加入DABCO 和不活泼取代芳胺，于室温下缓慢滴加CS2，搅拌反应12 h 即得芳基二硫代甲酸盐粉末状粗产物。将粗产物悬浮于溶剂中，在较低温度（如10℃）下缓慢滴加完BTC，于室温下继续回流反应后获得相应的芳基异硫氰酸酯（Scheme 7），收率高达95%。

Scheme 7

此方法简便、易操作、无毒，特别适合实验室小量制备，为自制该类芳基异硫氰酸酯提供了简捷且成本较低廉的方法。

2012年，方永勤等[21]以2, 6-二异丙基苯胺为原料，经溴化、Ullmann 缩合、硫氰化三步反应制得 2,6- 二异丙基-4- 苯氧芳基异硫氰酸酯（Scheme8），总收率达82.2%。

Scheme 8

该方法安全可靠，反应条件温和，对环境友好。反应中用固体光气（BTC）代替了剧毒且具有强烈刺激性的易燃挥发性液体氯甲酸酯，使用CS2代替剧毒硫光气合成了一些难合成的芳基异硫氰酸酯，效果较好。但该方法中的原料BTC 价格也比较贵，加大了工业化生产的成本和难度。

1.4 硫氰酸盐法

1968年，Rasschaert A.T.等[22]报道了以硫氰酸盐为原料的相转移催化法制备异硫氰酸酯化合物。该方法用取代苯胺和硫氰酸盐反应生成硫脲衍生物，再在氯苯中共热回流得到芳基异硫氰酸酯。此方法安全可靠，但收率较低。其操作过程较复杂，且溶剂使用数量繁多，后处理较麻烦。实验反应需要进一步改进和优化。

1.5 硫脲分解法

使用单芳香基硫脲或二取代硫脲在酸性条件下加热，继而分解生成相应的芳基异硫氰酸酯。1997年，杨锦宗等[23]将1-萘硫脲和新蒸馏的氯苯加热回流5h～7h，经减压蒸馏等后处理得到黄色异硫氰酸-1-萘酯。但该方法只适用于原料为硫脲或者反应底物易于转化为硫脲的反应体系，对底物的选择性不高。

3, 4-二氟芳基异硫氰酸酯是合成喹诺酮类新药普卢利沙星的重要中间体。2009年，彭锋等[24]采用3, 4-二氟苯胺与二硫化碳在氢氧化钠水溶液中反应，生成二芳基硫脲。然后在酸性介质中加热回流、分解得到相应的芳基异硫氰酸酯（Scheme 9）。

Scheme 9

该方法除CS2外，使用的溶剂低毒、易得到，对环境友好，符合绿色化学合成的思路。然而，此法只适用于稳定的单芳香胺化合物，局限性较高，对于结构较复杂的二胺化合物可能发生复杂的链锁反应，甚至可能引发爆炸等，加大了工业化生产的难度。

1.6 其它合成方法

早期制备苯基异硫氰酸酯是通过加热苯基硫氰酸酯或芳基脲与五硫化磷，在160℃的温度下反应获得产物。1873年，Weith 等[25]报道了硫与苯腈的加成作用制得芳基异硫氰酸酯，但是由于该方法反应条件比较苛刻，很快被其它制备方法替代。

硝酸铜担载到蒙脱土上，称黏土铜（claycop）试剂，由芳基二硫代氨基甲酸盐利用黏土铜高温迅速分解制备芳基异硫氰酸酯。1997年，Harashadas[26]利用此方法得到了2-甲基芳基异硫氰酸酯。反应时间1h，收率达到85%。

2, 4-双-(4-甲氧基苯基)-1, 3-二硫-2, 4-二膦杂环丁烷（Lawesson′s 试剂），也称为硫羰基化试剂（Scheme 10），是将某些化合物中的羰基转变为硫羰基的反应试剂。2005年，Valette.L 等[27]利用芳基异氰酸酯和Lawesson′s 试剂，在无溶剂条件下微波辐射合成了芳基异硫氰酸酯。反应迅速、温和、无溶剂，后处理简单、无污染，避免了高压反应的危险。联合使用Lawesson′s 试剂和微波辐射法制备异硫氰酸酯，是又一种环保、绿色且实用性较强的合成途径。 2005年，王帅等[28]利用对苯二甲酰氯、硫氰酸钠和PEG-400 为原料，采用固-液相转移催化法，制备了对苯二甲酰基二异硫氰酸酯（Scheme 11），产率高达98%。该方法避免使用硫光气等剧毒有害试剂，反应条件温和，操作步骤简便。

（一）加快转变农业发展方式进程。“政担银企户”财金互动扶贫试点，有效解决了新型农业经营主体和农村集体经济组织受法人资格认定、抵押物价值评估、担保责任落实等瓶颈制约“身份”限制，激发新型农业经营主体和集体经济组织发展农业产业热情，加快了传统农业向适度规模化现代农业转变。截至目前，全市合作银行审核上报项目及资金417个28728万元，省农担公司审批通过333个20683万元，实现信贷投放284个16326万元，其中规模化现代农业占70%以上。

Scheme 10

Scheme 11

2 芳基异硫氰酸酯的应用

2.1 在合成方面的应用

以芳基异硫氰酸酯为原料或中间体合成的各种含氮、含硫或含氧等杂环衍生物，通常具有重要的生物活性。2004年，Sommen G.[29]等报道利用芳基异硫氰酸酯合成了含噻吩、吡咯、嘧啶或咪唑等重要杂环衍生物（Scheme 12），活性测试结果表明部分化合物具有较好的的抗胃癌活性，在浓度为10µM 时，抑制率为65.8%～79.4%。

Scheme 12

2009年，陈美航等[30]利用异硫氰酸酯和手性胺合成了一系列具有较好的抗烟草花叶病毒（MTV）活性的手性硫脲化合物（Scheme 13）。其中化合物（R=n-Pr, R1=(S)-1-环己基）在浓度为500μg/mL时，抗MTV 的抑制率为54.8%（接近对照药剂宁南霉素56.2%）。

Scheme 13

2010年，刘静姿等[31]以苯甲醛、三氯化磷、醇、二硫化碳和BTC 为原料，经缩合、膦酸化、膦酯化、亲核取代等六步反应得到重要中间体O, O′-二烷基苄基磷酰氧基异硫氰酸酯，再与自制的氨基酸酰胺衍生物反应，成功合成了100 多个手性磷酸酯硫脲化合物（Scheme 14）。通过生物活性筛选，发现部分化合物抗前列腺癌 (PC-3)、乳腺癌 (Bcap-37) 和胃癌(BGC-823) 的活性较好，在浓度为10µM 时，抑制率为75.8%～89.4%；活性测试还发现了高活性抗植物病毒TMV 和CMV 的化合物a（R=-iPr, R1=L-iBu, X=p-F），其抗TMV 治疗效果为56.7%，保护效果为60.1%（高于对照药剂宁南霉素55.1%，53.0%）[32]，并通过对高活性抗病毒化合物的作用机制研究，初步预测病毒TMV 的氨基酸残基THR89、GLY85 和DNA 可能是化合物a发生抗病毒活性的作用靶点[33]。

Scheme 14

2012年，刘静姿等[34]又以上述重要中间体O, O′-二烷基苄基磷酰氧基异硫氰酸酯为原料，微波辐射条件下与取代苯并噻唑胺反应，得到一系列含苯并噻唑的膦酸酯硫脲（Scheme 15），经生物活性筛选，发现所得目标物具有多种生物活性。其中化合物a（R1=F, R=n-Pr）除了具有较好的抗TMV 活性外（在浓度500μg/mL 时，抑制率为52.9%，与对照药剂宁南霉素55.4%相当），还具有优良的杀虫活性。在浓度100μg/mL 时，杀虫率为84%（高于商品药剂阿维菌素82%），经官能团修饰有望获得新型杀虫剂。

Scheme 15

2011年，杨璇等[35]报道以取代芳基异硫氰酸酯和环己二胺为原料合成了具有抗植物病毒活性的膦酸酯手性双硫脲衍生物（Scheme 16）。其中化合物（R1=(R)-1-phenylethyl，R=Et）在浓度500μg/mL时，抗黄瓜花叶病毒（CMV）抑制率为64.8%（高于对照药剂宁南霉素56.3%）。

Scheme 16

芳基异硫氰酸酯除了合成具有抗肿瘤、抗病毒等重要生物活性的化合物外，近几年来在合成手性硫脲催化剂方面的应用也十分显著。

2007年，CaoYi-Ju 等[36]以四氢吡咯胺和芳基异硫氰酸酯为主要原料，获得了双官能团四氢吡咯硫脲（a～c）催化剂，并将其用于酮和硝基烯烃的Michael 加成反应中进行不对称催化合成（Scheme 17），得到极好的对映选择性和立体选择性（99% ee，99∶1 syn:anti）。

Scheme 17

2009年，Jacobsen 课题组[37]利用设计合成的氨基酸酰胺与芳基异硫氰酸酯制备了含氨基酸骨架的手性硫脲催化剂，并用于催化类Mannich 反应（Scheme 18），取得了良好的对映选择性和高收率（85%～99% ee，38%～94% yields）。

Scheme 18

2010年，Wan-Hui Wang 等[38]用手性胺和芳基异硫氰酸酯衍生物反应，高效合成了含脯氨酸的手性双功能氨基硫脲（Scheme 19），并将其用于催化醛与硝基烯的不对称Michael 加成反应中，获得优良的ee 值和高收率（71%～94% ee，84%～98% yields）。

Scheme 19

2012年，Hai-Feng Cui 等[39]利用苯丙氨酸与取代芳基异硫氰酸酯合成一系列结构新颖的手性双功能硫脲催化剂，并用于催化α-F-α-苯磺酰基芳酮与硝基烯的不对称Mannich 反应（Scheme 20），取得良好的对称选择性和较高收率（86%～96% ee, 70%～93% yields）。

Scheme 20

2.2 在医药方面的应用

2.2.1 在抗肿瘤方面的应用

在过去的十几年里，科学家对辣根及其它十字花科蔬菜中硫甙的酶水解产物——异硫氰酸酯的抗癌、抗肿瘤活性及其机理进行了大量的研究[40]。研究表明异硫氰酸酯具有高度的生物活性，是十字花科蔬菜中最主要的抗癌、抗肿瘤活性成分[41]。异硫氰酸酯能够有效防止饮食中的多种致癌物包括多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）、杂环胺（ Heterocyclic amines，HAs）和亚硝胺所引起的DNA 损伤和癌症疾病[42-43]。

2006年，王龙贵等[44]研究阐明，苯乙基异硫氰酸酯既能直接抑制基因起动子 5′非翻译区（5′ untranslated regions, 5′UTR）胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（Cytosine-phosphate-guanine, CpG）DNA 的甲基化，又能直接抑制组蛋白脱乙酰基酶（Histone deacetylase, HADC）的活性，有选择性地促进组蛋白乙酰化和甲基化，进而使癌细胞中被异常关闭的一些具有重要功能的基因回复表达，发挥其正常功能，使癌细胞的恶性增殖得以限制，从而有效地抑制人体多种肿瘤细胞成长，可用于治疗和预防各种恶性肿瘤。

同年，K. S. Satyan 等[45]用苯乙基异硫氰酸酯盐（Phenethyl isothiocyanate, PEITC）对人卵巢腺癌细胞（OVCAR-3）的增殖、凋亡以及半胱天冬酶的活性进行研究，发现苯乙基异硫氰酸酯盐（PEITC）可以抑制肿瘤细胞增殖，其IC50 为23.2μM，并促进半胱天冬酶等相关基因的凋亡从而达到抑制卵巢癌的发生。

2009年，蔡圣宝等[46]以壳寡糖、烟酰氯、烟酰异硫氰酸酯等为原料合成了N-2-烟酰异硫氰酸酯-壳寡糖衍生物。生物活性表明，在浓度1mg/mL 时，化合物N-2-烟酰异硫氰酸酯-壳寡糖对人肝癌细胞（BEL-7402）的抑制率为14.18%。2011年，Chung R 等[47]通过研究 PEITC 在人前列腺癌细胞株（PC-3）上进行细胞毒性实验以及诱导Ca2+信号运动实验，发现42%的EPTIC 能够改变人前列腺癌细胞株上Ca2+信号传导，同时降低细胞活性。

2009年，高宁等[48]制备了硫氰酸苄基酯（Benzyl thiocyanate, BITC）、异硫氰酸苯乙基酯（Phenethyl isothiocyanate, PEITC）、异硫氰酸丙烯基酯（Allyl isothiocyanate, AITC）、莱菔硫烷（Sulforaphane, SFN）以及甘油三芥酸酯（Erucin），并应用于治疗白血病。采用AnnexinV/PI 双染色法和流式细胞仪对上述5 种化合物进行细胞凋亡实验。研究结果表明，该类化合物均能诱导急性白血病细胞发生凋亡，最大作用剂量为8μM～40μM，具有广谱、特效和低毒的特点。

2.2.2 在中枢神经系统等其它方面的应用

2006年，Pramod K 等[49]报道了采用异硫氰酸酯治疗中枢神经系统损伤的方法，扩展了异硫氰酸酯在医药上的应用。磺酰异硫氰酸酯是合成含氮、含硫杂环化合物的重要中间体，对甲苯磺基硫代异硫氰酸酯与4-氨基-2, 6-二乙氧基吡啶合成的杂环化合物N-[(2, 6-二乙氧基吡啶-4-基)硫代异氰基]-4-甲基苯磺酰胺具有调节细胞内三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate, ATP）浓度、阻滞钾离子通道的能力，在治疗Ⅱ型糖尿病、心率失常、心血管缺血缺氧和抗癌方面具有较好的应用前景。

此外，芳基异硫氰酸酯在杀菌、抑制血小板聚集、抗氧化等[50]方面也有广泛应用。

3 结语

综上所述，芳基异硫氰酸酯是一类应用极为广泛的有机中间体和重要试剂，研究其合成方法具有十分重要的意义。然而目前，芳基异硫氰酸酯的制备方法仍存在着许多不足之处，如合成工艺较复杂、产物的收率低、成本较高、原料不易得到、试剂毒性大等特点。因此，寻找一种绿色、环保、高效率合成芳基异硫氰酸酯的方法，拓展芳基异硫氰酸酯在医药等领域的应用仍是未来发展的趋势，且越来越受到广大药物化学工作者的重视。

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