手术联合抗真菌药物治疗肝移植术后颅内曲霉菌感染：附1例报告并文献复习

王腾飞，张威，方振宇，王洪海，杨涛，（.天津医科大学第一中心临床学院，天津 3009；.天津市第一中心医院东方器官移植中心，天津 3009）

曲霉菌感染是肝移植术后致命的机会性真菌感染之一［1］，肝移植术后免疫抑制状态下，曲霉菌可以侵袭机体多种组织和器官。曲霉菌感染发生率虽仅为1%～6%，但病死率超过90%，特别是中枢神经系统感染曲霉菌时，病死率更高［2］。对于中枢神经系统的曲霉菌感染，常用的抗菌药物如唑类和两性霉素B的脑脊液浓度比血液浓度低40倍，难以达到满意的疗效［3］。2014年1月天津市第一中心医院收治1例原位肝移植术后并发颅内曲霉菌感染患者，对其诊疗情况进行介绍并进行文献复习，报告如下。

1 临床资料

1.1 临床资料：患者女性，55岁，因肝硬化5年，黄疸、腹腔积液加重，间断意识障碍1个月入院。入院诊断：乙型肝炎（乙肝）肝硬化、肝功能衰竭、肝性脑病。查体：意识淡漠，语言欠流利，全身皮肤黏膜重度黄染，下肢可见散在皮下出血点及蜘蛛痣，肝区叩击痛阴性，移动性浊音阳性。双下肢轻度指凹性水肿，扑翼样震颤弱阳性。

1.2 诊断及治疗经过：患者入院化验提示乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，丙氨酸转氨酶（ALT）33.4 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）49.9 U/L，总胆红素（TBil）806.32 μmol/L、直接胆红素（DBil）310.15 μmol/L，白蛋白（Alb）36.0 g/L、凝血酶原时间（PT）24.70秒，国际标准化比值（INR）2.08；CT检查示肝硬化、腹腔积液、胃底静脉曲张；诊断为慢加急性肝功能衰竭。行血浆置换后患者胆红素水平又迅速升高，为挽救患者生命拟行肝移植手术，术前Child-Pugh评分为12分，终末期肝病模型（MELD）评分为25.07分。患者于2013年12月28日行经典原位肝移植，手术顺利，历时7个小时，术中少量出血。术后采用吗替麦考酚酯（MMF）+他克莫司（FK506）+激素三联免疫抑制治疗。术后14天，患者发热，痰培养显示白色假丝酵母菌，予以氟康唑抗真菌治疗后痰菌转阴。术后30天，患者无明显诱因出现肌肉抽搐，查头颅磁共振成像（MRI）平扫示：右侧额叶可见结节影，中心呈长T1长T2信号影，扩散加权成像（DWI）呈高信号，周围可见环形等T1短T2信号影，DWI呈低信号影，病变周围可见大片状长T1长T2信号影。MRI增强示：右侧额叶病变呈明显环形强化，中心未见强化，周围低密度影未见强化（图1）。

图1 肝移植术后颅内曲霉菌感染患者颅内额叶脓肿切除前头颅MRI增强结果右侧额叶病变呈明显环形强化，中心未见强化，周围低密度影未见强化

此后患者仍间断存在头痛、寒战、发热等，体温最高39℃，复查血白细胞计数（WBC）及中性粒细胞比不高，血及胆汁细菌培养阴性，结合化验、影像学检查及以往经验，考虑患者合并颅内曲霉菌感染。因患者有腰椎外伤史，未能行腰穿抽取脑脊液检查。停用激素及MMF，单用FK506预防排斥反应，且FK506血药浓度维持在较低水平，同时应用卡泊芬净抗真菌治疗，2周后复查头颅MRI见右侧额叶脓肿较前无明显变化。为治愈颅内感染，2014年2月19日麻醉下行右额叶脓肿切除术，术中可见坚韧的脓肿壁，大小约1.5 cm×2.0 cm，脑脓肿完整切除后送病理检查，病理结果回报：曲霉菌感染。术后继续给予卡泊芬净抗真菌治疗，并定期复查头颅CT。术后1天患者头颅CT显示：右侧额叶可见片状低密度影，其内可见高密度影（图2）。术后4天CT显示：右侧额叶可见片状低密度影较前密度减低，右侧额颞部皮下软组织增厚较前好转（图3）。颅内脓肿切除术后患者体温逐渐下降（图4），未再发生抽搐、高热。治疗期间密切监测患者肝功能及生化指标变化，如表1所示，提示没有出现明显的排斥反应。术后1个月复查头颅CT显示颅脑术后改变较前好转，右侧额颞部皮下组织肿胀较前减轻，其他无异常，患者出院。

图2 肝移植术后颅内曲霉菌感染患者颅内额叶脓肿切除术后1天头颅CT结果右侧额叶可见片状低密度影，其内见高密度影

图3 肝移植术后颅内曲霉菌感染患者颅内额叶脓肿切除术后4天头颅CT结果右侧额叶可见片状低密度影较前密度减低，右侧额颞部皮下软组织增厚较前好转

图4 肝移植术后颅内曲霉菌感染患者行右额叶脓肿切除术前及术后体温变化曲线

表1 1例肝移植术后并发颅内曲霉菌感染患者行右额叶脓肿切除术前及术后生化指标变化

2 讨 论

曲霉菌感染发生率仅为1%～6%，但病死率超过90%，特别是中枢神经系统感染曲霉菌时，病死率更高。曲霉菌广泛存在于空气中和人体的皮肤、黏膜上，是一种条件致病菌，正常人群感染后常不发病。但当患者处于以下几种状态时，感染后患曲霉菌病的可能大大增加：① 长期使用免疫抑制剂及糖皮质激素。② 胆道及肠道的完整性被破坏。③ 滥用广谱抗菌药物。④ 胃肠外营养供给时间过长。⑤ 多种侵害性治疗的使用。本例患者肝移植术后免疫力低下，同时胆道完整性被破坏，术后预防性应用抗菌药物，故易感染曲霉菌。

曲霉菌可通过鼻旁窦（筛窦、蝶窦等）、中耳乳突破坏颅底、感染肺部后通过侵入血流、手术及外伤伤口等途径感染颅内，其中鼻窦炎和中耳炎是最常见的感染源。曲霉菌侵入颅内后，可引起多种病理类型改变，常见的有脑脓肿、颅内肉芽肿、脑血管意外、脑膜炎、脑炎。多种病理类型共存是颅内曲霉菌感染的一大特征［4］。

单纯脑实质内曲霉菌感染患者特异性不强，头痛往往是首发症状，但并非一直存在。如果形成局部的脑膜炎，则会出现有定位意义的相应位置的疼痛，另外，较严重者还可出现嗜睡、肢体抽搐、偏瘫、癫痫样发作、昏迷及颅内压增高等症状［5］。曲霉菌感染的临床表现也与感染病因有关，若为鼻窦、乳突来源，患者常有鼻窦炎、乳突炎等病史，既往有鼻塞，间断性血涕，或有淡绿、暗褐、灰黑色污秽，霉腥臭味碎屑状干酪样物，头痛眼胀、鼻部酸胀、压迫感等［6］。正常人的血液、脑脊液中没有曲霉菌，因此培养阳性即可确诊曲霉菌感染，但阳性率极低。常用的实验室检查有血常规、脑脊液常规检查以及病变组织病理学检查。血常规常呈以中性粒细胞为主的WBC中度增高，脑脊液涂片及病理切片发现菌丝、孢子即可确诊。影像学检查对颅内的曲霉菌感染也有一定的提示意义：曲霉菌脓肿CT平扫呈低密度，增强后呈环形强化；MRI T1低信号，T2加权高信号［4］。另外对于伴有鼻窦炎、中耳炎的患者，行鼻窦、中耳乳突病变组织活检，也能帮助诊断［7］。

本例患者以抽搐、发热为首发症状，体温波动于38～39℃，虽然血常规未见WBC明显升高，但血细菌培养阴性及抗菌药物治疗无效，且头颅MRI检查提示颅内占位，增强后病变呈明显环形强化，周围低密度影未见强化，我们仍考虑为颅内曲霉菌感染，术后病理回报曲霉菌感染，也验证了我们的诊断。右侧额叶脓肿切除术后患者体温逐步下降，因此我们考虑患者发热主要是由于颅内曲霉菌感染引起。

颅内曲霉菌感染的治疗十分困难，药物保守治疗一般首选伏立康唑，因其能通过血脑屏障在脑脊液及脑组织达到有效的治疗浓度［8］，另外对于曲霉菌感染也可选择两性霉素B、伊曲康唑及卡泊芬净。伏立康唑及伊曲康唑对肝肾功能有一定影响，因此在严重肝肾功能障碍患者中限制了其使用范围，且两者对免疫抑制剂的血药浓度都有一定影响。需要指出的是伏立康唑与雷帕霉素不能联合使用［9］。两性霉素B毒性大，肝移植术后很少使用。如果病情需要，可联合手术治疗，手术方式包括开颅病灶切除，立体定向脓肿引流，抗真菌药物脓肿腔持续冲洗等。手术切除过程中还应注意对脓肿周边的保护，防止脑内感染扩散。

本患者肝移植术后感染，抗真菌治疗后颅内感染难以控制，停用MMF、糖皮质激素，单用FK506预防排斥反应，且维持FK506血药浓度在较低水平，同时隔日复查患者肝功能，观察碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）、ALT等变化，预防排斥反应的发生。根据影像学结果显示患者右侧额叶位置表浅处存在孤立的单发脓肿，且已局限包裹，有手术切除的可能，故择期于全麻下行手术切除。手术过程中仔细保护脓肿周边的组织，防止脑内感染扩散，术后继续给予卡泊芬净抗真菌感染。感染控制后，恢复免疫抑制剂用量，减药及停药期间患者肝功能稳定，没有出现排斥反应。另有报道称，减药期间患者肝功能出现轻微异常时应给予处理，一般不会产生严重的后果，但应避免出现严重黄疸时才给予处理［10］。

综上所述，肝移植术后颅内曲霉菌感染既与普通的颅内曲霉菌感染有相同之处，也有不同之处。肝移植术后患者免疫力低下，曲霉菌感染更加难以控制，为控制感染而停用免疫抑制剂则有发生排斥反应的风险，造成移植失败；另外抗真菌药物又会对移植术后正在恢复的肝功能造成损伤。因此，如何选择合适的药物，在抗排斥、抗感染和减少肝功能损伤之间取得平衡是治疗成功的关键。