右美托咪定复合帕瑞昔布钠在开胸手术中单肺通气时的肺保护作用

王瑞明，李传耀，程波，柴小青△，陈昆洲

右美托咪定复合帕瑞昔布钠在开胸手术中单肺通气时的肺保护作用

王瑞明1，李传耀1，程波2，柴小青1△，陈昆洲1

目的评价右美托咪定复合帕瑞昔布钠在开胸手术患者单肺通气时的肺保护作用。方法择期行食管或肺癌根治手术患者80例，性别不限，年龄45～70岁，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，随机分为右美托咪定组（D组）、帕瑞昔布钠组（P组）、右美托咪定复合帕瑞昔布钠组（DP组）及对照组（C组），D组于麻醉诱导前10 min内右美托咪定静脉输注1 μg/kg，后以0.6 μg·kg-1·h-1输注至关胸，P组诱导前10 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg，DP组患者采用右美托咪定静脉输注（同D组）及帕瑞昔布钠40 mg静脉注射，C组给予等体积生理盐水。于麻醉诱导后即刻（T1）、单肺通气30 min（T2）、60 min（T3）及术毕（T4）分别采集动脉血，行动脉血气分析，计算氧合指数（OI），并采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6及IL-8水平。结果除DP组T2时点与T1时点IL-8水平无明显差异外，各组T2～4时点与T1时点比较，TNF-α、IL-6、IL-8水平均升高，OI降低（P＜0.05）；与C组比较，T2～4时点D组、P组、DP组TNF-α、IL-6、IL-8水平降低，而OI升高（P＜0.05），D组、P组各时点比较差异无统计学意义，DP组T2～4时点TNF-α、IL-6、IL-8水平低于D组、P组，OI高于D组、P组（P＜0.05）。结论右美托咪定复合帕瑞昔布钠可进一步减轻开胸手术单肺通气期间炎性因子的水平、改善肺氧合，显示更好的肺保护作用。

胸外科学；麻醉；肿瘤坏死因子α；白细胞介素6；白细胞介素8；氧合指数；帕瑞昔布钠；右美托咪定；开胸手术；单肺通气

为便于外科操作，单肺通气广泛用于胸科手术，由于手术操作（切除、挫伤）、术前存在的肺部疾病、肺萎缩/单肺通气、血管内皮损伤、缺血再灌注损伤及淋巴回流系统的损伤，往往导致患者肺部炎性损伤，影响患者的康复和预后，成为开胸术后患者死亡的主要原因。因此，对单肺通气进行肺保护具有重要的临床意义。研究证实麻醉中应用右美托咪定或帕瑞昔布钠可降低单肺通气期间炎性因子水平，改善肺氧合［1-2］，二者复合应用是否能进一步降低炎性因子水平、改善肺功能，尚鲜见相关报道。本研究分别观察右美托咪定、帕瑞昔布钠单独及复合应用对患者炎性因子、氧合指数（oxygenation index，OI）的影响，探讨二者复合应用在单肺通气中的肺保护作用，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究获得本院伦理委员会批准，并与患者或患者委托人签订知情同意书。选择2014年1月—2015年1月择期行开胸食管或肺叶切除患者80例，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄45～70岁，体质指数（BMI）＜30 kg/m2，肺功能检查第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）＞70%。排除标准：严重的脏器功能不全（心脏、肺脏、肾脏）、消化道溃疡、术前采用免疫治疗或者放化疗、缓慢性心律失常、血液系统疾病、哮喘、对右美托咪定及非甾体类过敏者。按随机数字表法分为4组（n=20）：对照组（C组）、右美托咪定组（D组）、帕瑞昔布钠组（P组）及右美托咪定复合帕瑞昔布钠组（DP组）。D组于麻醉诱导前10 min内右美托咪定静脉输注1 μg/kg，然后以0.6 μg·kg-1·h-1输注至关胸，P组诱导前10 min静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，DP组患者采用右美托咪定静脉输注（方法同D组）及帕瑞昔布钠40 mg静脉注射（同P组），C组给予等体积生理盐水。4组临床资料比较差异无统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between four groups表1 各组患者一般资料比较（n=20）

1.2 麻醉方法各组患者均在术前静脉注射长托宁0.5 mg，入室后常规监测心电图（ECG）、血压（BP）、脉搏氧饱和度（SpO2）和脑电双频指数（BIS），同时局麻下桡动脉穿刺置管测压。所有患者采用支气管内麻醉，以咪唑安定0.05 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、罗库溴铵0.8 mg/kg静注快速诱导，待BIS在40～50之间及肌松完全后，气管内插入双腔气管导管，纤维支气管镜定位后行机械通气，潮气量6～10 mL/kg，呼吸频率12次/min，维持呼气末CO2分压［p（CO2）］在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），继之行右颈内静脉穿刺置管。侧卧位进胸前1 min行单肺通气，潮气量6～7 mL/kg，呼吸频率15～18次/min，吸呼比1/2～1/1，维持呼气末p（CO2）在35～45 mmHg，术中间断静脉注射顺式阿曲库铵维持肌松，采用静脉恒速输注异丙酚和瑞芬太尼，并间断吸入七氟醚维持麻醉深度，维持BIS在40～60。手术结束后停止异丙酚和瑞芬太尼恒速输注。术毕送麻醉恢复室观察，待患者清醒、咽喉部反射恢复、潮气量足够、生命体征平稳拔除双腔管，患者经观察后Steward评分＞5分后，送返病房。

1.3 观察指标于麻醉诱导后即刻（T1）、单肺通气30 min（T2）、60 min（T3）及术毕（T4）分别采集动脉血，行动脉血气分析，计算OI（动脉氧分压与吸入氧浓度的比值）。采集动脉血样，离心分离血清，-60℃保存，采用酶联免疫吸附试验（ELI⁃SA）法测定血清肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6及IL-8水平，试剂盒购自南京建成生物科技有限公司，酶标仪购自Bio-Rad公司。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0对数据进行分析处理。计量资料以均数±标准差表示，均通过正态性检验；多组间的比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t法；多时点观测资料则采用重复测量方差分析；计数资料比较用卡方检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组组内炎性因子及OI比较除DP组T2时点IL-8与T1比较差异无统计学意义外，与T1时点比较，各组T2～4时点炎性因子TNF-α、IL-6和IL-8明显升高（P＜0.05），OI下降（P＜0.05）。各组T2～4时点炎性因子进行性升高，T3时点高于T2时点，T4时点高于T3时点（P＜0.05）。各组OI值，T2时点低于T4时点（P＜0.05），T3时点低于T1、T2及T4时点（P＜0.05），见表2。

2.2 各组间炎性因子及OI比较各组T1时点比较，血清TNF-α、IL-6、IL-8水平和OI差异无统计学意义；与C组比较，D组、P组、DP组T2～4时点TNF-α、IL-6、IL-8水平均降低（P＜0.05），OI升高（P＜0.05）；各时点D组与P组TNF-α、IL-6、IL-8水平及OI差异无统计学意义；而DP组T2～4时点TNF-α、IL-6、IL-8水平低于D组、P组（P＜0.05），OI高于D组、P组（P＜0.05），见表2。

3 讨论

本研究提示在胸科手术单肺通气期间，右美托咪定复合帕瑞昔布钠进一步降低患者炎性因子水平，提高OI，具有更好的肺保护作用。胸科术后急性肺损伤与很多因素有关，目前认为炎性反应是引起急性肺损伤的主要机制［3］。TNF-α、IL-6、IL-8与肺损伤密切相关［4-5］，其血清水平可反映肺组织的炎性反应程度。OI为反映肺弥散功能指标，一般肺发生炎性反应后，肺泡毛细血管膜通透性增强，肺泡和肺泡间质水肿，进而肺泡弥散功能下降，动脉氧分压下降，OI降低，OI降低程度从整体上反映肺损伤的轻重。

Tab.2 Comparison of IL-6，IL-8，TNF-α and OI values at different time points between four groups表2 各组患者各个时点血清IL-6、IL-8、TNF-α水平及OI值比较（n=20，）

Tab.2 Comparison of IL-6，IL-8，TNF-α and OI values at different time points between four groups表2 各组患者各个时点血清IL-6、IL-8、TNF-α水平及OI值比较（n=20，）

＊＊P＜0.01；组内比较：a与T1比较，b与T2比较，cT3与比较，P＜0.05；组间比较：A与C组比较，B与D组比较，C与P组比较，P＜0.05

指标IL-6（ng/L）T1T2T3T4IL-8（ng/L）TNF-α（ng/L）OI组别C组D组P组DP组C组D组P组DP组C组D组P组DP组C组D组P组DP组10.2±1.3 9.8±1.8 9.9±1.4 9.3±1.5 10.2±2.2 9.7±1.3 9.6±1.5 9.4±1.7 5.2±1.2 4.9±1.1 4.7±1.4 4.8±0.9 422±37 433±32 440±31 425±26 28.5±4.7a16.1±2.3aA15.7±2.4aA12.4±1.5aABC14.0±1.4a12.2±1.2aA12.6±1.3aA10.1±1.8ABC16.4±3.1a11.4±2.3aA10.9±2.1aA7.8±1.5aABC195±40a250±26aA268±26aA308±46aABC42.8±6.8ab26.1±3.3abA26.0±2.6abA18.3±2.5abABC18.7±2.6ab14.3±1.4abA13.9±1.5abA11.2±2.0abABC34.1±6.2ab22.7±4.7abA22.3±3.9abA15.1±2.1abABC127±16ab197±30abA203±28abA234±28abABC54.8±11.6abc32.0±4.6abcA34.1±6.7abcA26.4±3.5abcABC32.3±3.3abc21.5±2.7abcA22.7±2.3abcA17.2±2.7abcABC42.8±8.9abc34.7±6.6abcA37.0±6.8abcA22.9±3.1abcABC288±37abc320±20abcA315±38abcA369±26abcABC指标IL-6 IL-8 TNF-α OI F组间F组内F交互77.755＊＊43.210＊＊37.660＊＊23.038＊＊1 364.810＊＊5 567.274＊＊1 977.163＊＊5 076.494＊＊69.427＊＊273.520＊＊47.282＊＊60.071＊＊

帕瑞昔布钠为环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，通过抑制COX-2减少局部前列腺素的合成和释放，减轻疼痛和发热等炎性反应。帕瑞昔布钠可通过抑制COX-2降低炎性因子水平，发挥肺保护作用［2，6］。右美托咪定为肾上腺素能α2受体激动剂，具有中枢镇静和镇痛作用，同时具有良好的抗炎作用，可明显降低炎性因子水平。动物肺损伤研究提示，右美托咪定可通过抑制TOLL样受体4（TLR4）/髓样分化因子（MyD88）/有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和TLR4/MyD88/核因子-κB（NF-κB）通路抑制炎性介质的合成和释放［7-8］。本研究中二者复合应用肺保护的可能机制为：二者可分别通过抑制COX-2和激动肾上腺素能α2受体抑制炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8）的合成和释放，减轻肺部损伤。同时花生四烯酸为COX-2作用的底物，也是肾上腺素能α2受体下游MARK磷酸化的中间环节［9］，可能为二者作用的相偶联的靶点，二者通过调节花生四烯酸释放及代谢增强彼此抗炎作用，其具体机制有待进一步研究。综上，右美托咪定和帕瑞昔布钠复合应用在开胸手术中具有较好的肺保护作用，具有一定的临床应用价值。

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（2015-03-27收稿2015-05-07修回）

（本文编辑李国琪）

The pulmonary protection of dexmedetomidine in combination with parecoxib in patients undergoing thoracotomy during one-lung ventilation

WANG Ruiming1，LI Chuanyao1，CHENG Bo2，CHAI Xiaoqing1△，CHEN Kunzhou1
1 Department of Anesthesiology，Anhui Provincial Hospital，Hefei 230001，China；2 Department of Anesthesiology，Shandong Provincial Chest Hospital△

ObjectiveTo evaluate the pulmonary protection of dexmedetomidine in combination with parecoxib in pa⁃tients undergoing thoracotomy with one-lung ventilation.MethodsEighty patients undergoing elective resection of esopha⁃geal or lung cancer，including both sex，aged 40-70 yr，ASAⅠ-Ⅲ，were randomly divided into four groups（n=20），dexme⁃detomidine group（D group），parecoxib group（P group），dexmedetomidine in combination with parecoxib group（DP group）and control group（C group）.Dexmedetomidine 1 μg/kg was infused in ten minutes and then continued infusion at the rate 0.6 μg·kg-1·h-1until the chest was closed in group D.Parecoxib 40 mg was infused 10 min before the induction of anesthesia in group P.DP group was given parecoxib 40 mg and parecoxib 40 mg 10 min before the induction of anesthesia.The equal volume of normal saline was given in group C.Blood samples were collected for determination of blood gas analysis and the serum concentration of tumor necrosis factor（TNF）-α，interleukin（IL）-6 and IL-8 immediately after the induction of anes⁃thesia（T1），30 min（T2）and 60 min（T3）after one-lung ventilation，and at the end of the operation（T4）.Oxygenation index（OI）was calculated.The serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-8 were detected by ELISA.ResultsCompared with time T0，the serum concentrations of TNF-α，IL-6 and IL-8（except IL-8 at the time T2in DP group）were significantly increased，and OI was decreased in all groups at the time T2-4（P＜0.05）.Compared with group C，concentrations of TNF-α，IL-6 and IL-8 decreased and OI increased significantly at the time T2-4in D group，P group and DP group（P＜0.05）.There were no obvious differences in concentrations of TNF-α，IL-6，IL-8 and OI value between D group and P group（P＞0.05）.Conclusion Combination of dexmedetomidine and parecoxib can further mitigate inflammatory response，improve lung oxygenation dur⁃ing one-lung ventilation，and provide pulmonary protection in patients undergoing thoracotomy.

thoracic surgery；anesthesia；tumor necrosis factor-alpha；interleukin-6；interleukin-8；oxygenation index；Parecoxib；Dexamethasone；thoracotomy；one-lung ventilation

R614

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.09.023

1安徽省立医院麻醉科（邮编230001）；2山东省胸科医院麻醉科

王瑞明（1975），男，主治医师，硕士，主要从事临床麻醉研究

△通讯作者E-mail：xiaoqingchai@163.com