不同剂量他汀类药物短期治疗后降脂效果及不良反应研究

黄睿 张锋 任景怡 陈红

不同剂量他汀类药物短期治疗后降脂效果及不良反应研究

黄睿 张锋 任景怡 陈红

目的 探讨不同剂量他汀类药物短期治疗后降脂疗效的差异，他汀类血药浓度与降脂疗效以及药物不良反应的关系。方法 连续入选2010年8月至2011年4月于北京大学人民医院心内科住院治疗且近期未服用他汀类药物的高胆固醇血症患者153例，按随机数字表法分为4组，分别给予辛伐他汀20 mg、40 mg、阿托伐他汀10 mg、20 mg降脂治疗。测量治疗前及治疗1周后晨起空腹血脂水平及治疗1周后血药浓度血脂水平，同时观察治疗期间药物不良反应。结果 不同剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀用药1周均能有效降低TC及LDL-C水平（均为P＜0.01）。与辛伐他汀10 mg组相比，辛伐他汀20 mg组的LDL-C及TC的下降幅度增加了7.1%和3.3%（P=0.156，P=0.104）；与阿托伐他汀10 mg组相比，阿托伐他汀20 mg组的LDL-C及TC的下降幅度增加了1.5%和0.5%（P=0.352，P=0.259）。所有高危患者组较极高危患者组的LDL-C达标率更高（71.0%比32.8%，P＜0.001）。不同剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀用药1周后血药浓度比较，差异均无统计学意义，阿托伐他汀10 mg组的血药浓度与LDL-C下降幅度相关（均为P＜0.05）。辛伐他汀与阿托伐他汀的血药浓度与药物不良反应无相关性。结论 临床常规剂量范围内，不同剂量的辛伐他汀及阿托伐他汀短期治疗均能有效降低血脂水平。辛伐他汀及阿托伐他汀的血药浓度与药物不良反应无相关性。

脂代谢障碍； 辛伐他汀； 阿托伐他汀； 降脂效果； 安全性

他汀类药物是目前应用最广泛的降脂药物，对降低心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的发病率和死亡率起到了重要的作用。许多研究已证实他汀类药物剂量增加与长期降脂疗效改善的关系，即“剂量加倍，（降低LDL-C的）疗效增加6%”的规律［1-4］。但不同剂量他汀类药物对中国人群的降脂效果，尤其是短期的降脂疗效仍不清楚，虽然其药代动力学研究也逐渐增多［5］，目前尚无研究探讨中国人群他汀类药物的血药浓度与降脂疗效的关系。本研究旨在探讨中国人群临床常规剂量范围内，不同剂量他汀类药物短期治疗后降脂疗效的差异，不同剂量他汀类药物血药浓度与降脂疗效的关系，以及他汀类药物血药浓度与药物不良反应的关系。以期有助于指导临床降脂治疗，并为他汀类药物的疗效监测提供新思路。

1　对象和方法

1.1研究对象

连续入选2010年8月至2011年4月于北京大学人民医院心内科住院治疗且近期未服用他汀类药物的高胆固醇血症患者153例。入选标准：（1）年龄＞18岁；（2）符合2007年《中国成人血脂异常防治指南》高胆固醇血症诊断标准［6］；（3）入院后接受辛伐他汀或阿托伐他汀降脂治疗。排除标准：（1）患者入院前3个月内曾服用他汀类药物；（2）正服用烟酸类、贝特类及其他调脂中西药等；（3）家族性高胆固醇血症纯合子型；（4）继发性高胆固醇血症；（5）肾病综合征或肾功能不全；（6）活动性肝病，慢性肝炎或肝功能不全，ALT或AST≥3倍正常上限（ULN）；（7）对辛伐他汀或阿托伐他汀过敏；（8）存在他汀类药物其他使用禁忌证。

1.2方法

1.2.1分组 患者按随机数字表法分为4组：辛伐他汀20 mg组、辛伐他汀40 mg组、阿托伐他汀10 mg组、阿托伐他汀20 mg组，住院期间每晚整8点服药。于治疗前采集空腹静脉血测定血脂、肝肾功能指标，服药1周后，晨起（距末次服药8 h）采空腹静脉血测定血脂、肝肾功能指标、辛伐他汀或阿托伐他汀血药浓度。同时观察治疗期间药物不良反应。并根据2007年《中国成人血脂异常防治指南》对患者进行危险分层，分为高危患者及极高危患者，高危患者为：TC≥5.18 mmol/L或LDL-C≥3.37 mmol/L且存在冠心病的患者，极高危患者为：TC≥5.18 mmol/L或LDL-C≥3.37 mmol/L且存在急性冠状动脉综合征合并糖尿病的患者。

1.2.2指标检测方法 采血后及时分离血清，在日立全自动生化分析仪7600上采用酶学比色法测定TC及TG，采用选择抑制法测定HDL-C，血浆LDL-C通过Friedwald公式计算。在Agilent 1200 system，Qtrap 5500液质联用仪上采用高效液相色谱法测定辛伐他汀或阿托伐他汀血药浓度。

1.3不良反应监测

在用药期间对患者不良反应进行监测，其中108例患者检测了服药1周后的他汀类药物血药浓度。记录主要不良反应包括：ALT、AST升高，大于1倍及3倍ULN；CK升高，大于1倍及3倍ULN；肌痛及横纹肌溶解。

1.4统计学方法

2　结果

2.1基线临床资料

共入选153例高胆固醇血症患者，辛伐他汀20 mg组40例，辛伐他汀40 mg组46例，阿托伐他汀10 mg组29例，阿托伐他汀20 mg组38例。对比各组患者基线资料，除了辛伐他汀40 mg组心绞痛患者较辛伐他汀20 mg组少外（P=0.001），各组患者在年龄、性别、心血管危险因素、血脂水平（包括LDL-C、TC、TG、HDL-C）及合并用药差异均无统计学意义（表1）。

2.2不同剂量辛伐他汀与阿托伐他汀对血脂水平的影响

治疗1周后，辛伐他汀加阿托伐他汀均能有效降低LDL-C及TC水平（P＜0.01）。辛伐他汀20 mg组及辛伐他汀40 mg组的LDL-C分别下降17.5%及24.6%（P=0.003和0.001），TC分别下降16.7%及20.0%（P=0.004和0.002）。剂量增加一倍，辛伐他汀组的LDL-C及TC的下降幅度分别增加7.1%和3.3%（P=0.156和0.104）。阿托伐他汀10 mg组及阿托伐他汀20 mg组的LDL-C分别下降了19.8%及21.3%（P =0.002和0.001），TC分别下降了18.0%及18.5%（P=0.003和0.003）。剂量增加1倍，辛伐他汀组的LDL-C及TC的下降幅度分别增加1.5%和0.5%（P=0.352和0.259）。辛伐他汀40 mg组HDL-C的升高幅度大于辛伐他汀20 mg组（P=0.027），余各组差异无统计学意义（表2）。

高危患者32例，极高危患者121例。治疗1周后，高危患者的LDL-C达标率、LDL-C与TC总达标率高于极高危患者（LDL-C达标率：71.0%比32.8%，P＜0.001；总达标率：22.6%比12.4%，P＜0.01）。此外，阿托伐他汀20 mg组的高危患者的LDL-C达标率高于极高危患者（80.0%比35.7%，P＜0.05）（表3）。

表1　入选患者基线资料

表2　服药前后各组血脂水平比较（，mmol/L）

表2　服药前后各组血脂水平比较（，mmol/L）

注：与辛伐他汀40 mg组比较，aP＜0.05

组别例数LDL-C TC TG HDL-C治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后辛伐他汀20 mg402.97±1.072.45±0.994.51±1.173.77±1.051.57±0.761.42±0.881.14±1.431.24±1.22a40 mg463.32±0.952.50±0.974.85±1.073.88±1.121.55±0.961.64±0.810.95±0.201.12±0.34阿托伐他汀10 mg293.25±1.502.61±1.324.74±1.503.89±1.341.46±0.611.30±0.760.90±0.200.85±0.25 20 mg383.12±0.972.46±0.874.70±1.133.83±0.981.68±0.781.56±0.710.98±0.201.00±0.23

表3　服药1周后各组达标率情况（%）

2.3不同剂量辛伐他汀与阿托伐他汀的血药浓度与降脂效果的关系

共有108例患者于服药1周后检测了他汀类药物血药浓度，其中辛伐他汀20 mg组、辛伐他汀40 mg组各有25例和32例患者，阿托伐他汀10 mg、阿托伐他汀20 mg组各有20例和31例患者。辛伐他汀40 mg组服药1周后血药浓度高于辛伐他汀20 mg组，但差异无统计学意义［（3.081±4.045）ng/ml比（1.709 ±1.818）ng/ml，P＞0.05］，阿托伐他汀10 mg组与阿托伐他汀20 mg组服药1周后阿托伐他汀血药浓度差异无统计学意义［（3.688±5.392）ng/ml比（3.442± 2.444）ng/ml，P＞0.05］（表4）。

表4　各组服药1周后血药浓度（，ng/ml）

表4　各组服药1周后血药浓度（，ng/ml）

组别例数血药浓度校正后血药浓度辛伐他汀20 mg251.709±1.8181.718±0.638 40 mg323.081±4.0453.009±0.551阿托伐他汀10 mg203.688±5.3923.605±0.855 20 mg313.442±2.4443.496±0.686

为了发现并校正血药浓度的影响因素，以辛伐他汀、阿托伐他汀血药浓度为因变量，以性别、年龄、民族、体表面积、吸烟史、饮酒史、CYP3A4诱导剂及抑制剂的使用情况为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示体表面积及CYP3A4诱导剂均为血药浓度的影响因素（表5）。校正影响血药浓度（体表面积、CYP3A4诱导剂）的相关因素后，各组间血药浓度差异无统计学意义（均为P＞0.05）（表4）。

表5　影响辛伐他汀及阿托伐他汀血药浓度因素的线性回归分析

经相关分析检验，阿托伐他汀10 mg组的血药浓度与LDL-C下降幅度相关（r=0.511，P＜0.05）。校正体表面积、CYP3A4诱导剂后，相关性仍存在（r=0.593，P＜0.05）。余3组他汀类药物血药浓度与血脂下降幅度无相关关系。

2.4他汀类药物血药浓度与药物不良反应的关系

随访期间共有15例（9.8%）患者出现ALT升高，10例（6.5%）出现AST升高。ALT及AST升高均＞3倍ULN者6例（3.9%）；无报告CK水平较基线水平升高＞1倍ULN、肌痛或横纹肌溶解症的病例。1例（0.7%）对阿托伐他汀过敏。为研究他汀类药物血药浓度与药物不良反应的关系，将辛伐他汀和阿托伐他汀组按血药浓度的三分位数分为低、中和高血药浓度3组。辛伐他汀的3个血药浓度组为小于0.720 ng/ml（19例）、0.720～2.100 ng/ml（19例）、大于2.100 ng/ml（19例），阿托伐他汀的3个血药浓度组为小于1.500 ng/ml（16例）、1.500～3.500 ng/ml（17例）、大于3.500 ng/ml（18例）。每组ALT、AST升高差异均无统计学意义（辛伐他汀组：P=0.684，阿托伐他汀组：P=0.437），因此他汀类药物血药浓度与药物不良反应无关。

3　讨论

他汀类药物作为心血管治疗的基石用药，其剂量与降脂疗效的关系备受关注，既往大量研究证实，经过6～8周的治疗，20 mg辛伐他汀可使LDL-C降低35%～40%，10 mg阿托伐他汀可使LDL-C降低38%～45%［2-4］。本研究发现，辛伐他汀20 mg和阿托伐他汀10 mg治疗1周，LDL-C分别降低17.5%和19.8%，可见1周时他汀类药物临床常用最低剂量的降脂幅度已能达到长期效果的一半。本研究进一步发现辛伐他汀组剂量加倍，LDL-C下降幅度增加7.1%，而阿托伐他汀组仅增加1.5%，阿托伐他汀组的结果与“6%原则”并不一致。造成此差异主要由于本研究仅随访1周，而其他研究随访时间一般在4周到12个月。综上所述，他汀类药物在1周内降脂效果虽开始显现，但需要更长时间使降脂效果得到充分发挥。

研究发现极高危组血脂达标率低于高危组，但高危与极高危组血脂下降幅度无差别，可见极高危组较低的血脂达标率主要是其更严格的血脂目标造成的。上述结果提示为了使极高危患者血脂达标，有必要在临床常规剂量范围内选择相对大剂量的他汀类药物。多项最新研究表明，对于极高危患者甚至可采用强化他汀治疗。2012年欧洲心脏病学会及2013年ACC/AHA急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）指南均指出STEMI患者应立即启动80 mg阿托伐他汀的治疗［7-8］。

本研究还对他汀类药物血药浓度的影响因素进行了分析。辛伐他汀及阿托伐他汀主要通过肝脏清除，肝脏对其的摄取和胆汁排泄以及影响其代谢的肝酶CYP3A4共同决定了他汀类药物的总体清除率。高脂血症患者多存在糖尿病及高血压等合并症，许多降糖药及降压药物为CYP3A4的诱导剂或抑制剂，可通过影响他汀药代动力学来影响血药浓度。本研究在校正血药浓度的影响因素后，各组间血药浓度仍未呈现差异，究其原因：（1）本研究血药浓度采血点为临床常用晨起空腹采血点，该时间点为他汀类药物血药浓度达稳态、服药8 h后，并非辛伐他汀或阿托伐他汀的tmax点（辛伐他汀，tmax= 1.3～2.4 h，Cmax=10～34 μg/L，t1/2=2～3 h；阿托伐他汀，tmax=2～3 h，Cmax=27～66 μg/L，t1/2=15～30 h）；（2）由于CYP3A4诱导剂及抑制剂种类多样，服药时间和剂量各不相同，难以对CYP3A4诱导剂及抑制剂的各类药物进行单独分析。

目前鲜有研究观察不同剂量组间他汀类药物血药浓度与降脂疗效的关系。Stern等［9］给予24例高脂血症患者5、20、80 mg阿托伐他汀口服6周，连续检测阿托伐他汀血药浓度及血脂水平，每个剂量的阿托伐他汀的血药浓度与LDL-C的降低均无关。本研究观察了108例患者他汀类药物血药浓度与降脂疗效的关系，在校正影响血药浓度的相关因素后，仅阿托伐他汀10 mg组血药浓度与LDL-C下降幅度相关，而其他组的血药浓度与血脂下降幅度均不相关。可见他汀类药物的血药浓度不能反映降脂疗效。可能的原因是：他汀类药物通过抑制肝脏内的HMG-CoA还原酶发挥作用，肝脏是他汀类药物真正发挥作用的器官，他汀类药物在肝脏中的浓度较高，而在血液中浓度相对较低，因此血药浓度不能真正反映他汀类药物的降脂疗效。

本研究探讨了在临床常规剂量范围内，短期治疗后不同剂量他汀类药物降脂疗效的差异，不同剂量他汀类药物血药浓度与降脂疗效的关系，以及他汀类药物血药浓度与药物不良反应的关系。他汀类药物在血脂治疗中起着重要作用，短期（1周）的他汀类药物治疗的降脂效果已开始显现。他汀类药物的血药浓度与临床降脂疗效、不良反应无明显相关性，有待进一步大规模临床研究加以证实。

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Association of lipid-lowing efficacy and safety of short-term statins therapy with different dosages

Huang Rui，Zhang Feng，Ren Jingyi，Chen Hong.Heart Center，Peking University People's Hospital，Beijing 100044，China

Chen Hong，Email：chenhongbj@medmail.com.cn

Objective To investigate the lipid-lowing efficacy of short-term statins therapy with different routine clinical dosages，and the association of plasma concentrations，lipid-lowing efficacy and safety of statins.Methods A total of 153 in-hospital patients with hypercholesterolemia were enrolled in the study from August 2010 to April 2011 in Peking University People's Hospital.The patients were randomly divided into 4 groups，which received 20 mg，40 mg simvastatin，10 mg or 20 mg atorvastatin orally daily. The lipid profiles before and after 1-week treatment，and plasma concentrations of statin after 1-week treatment were assessed.All adverse events of statins were also recorded.Results Different dosages of simvastatin and atorvastatin were able to reduce TC and LDL-C levels（P＜0.01）at one week.The percent reductions in LDL-C and TC levels were increased by 7.1%and 3.3%respectively after doubling the dosage of simvastatin from 20 mg to 40 mg（P=0.156，P=0.104），while 1.5%and 0.5%were observed afterdoubling the dosage of atorvastatin from 10 mg to 20 mg（P=0.352，P=0.259）.More patients at high risk reached LDL-C target than those at very high risk（71.0%vs.32.8%，P＜0.001）.There was no significant difference in plasma concentrations between different dosages.The plasma concentrations of atorvastatin 10 mg treatment group were correlated with the reduction of LDL-C（all P＜0.05）.No association was observed between the plasma concentrations and adverse events of statins.Conclusions Different routine clinical dosages of simvastatin and atorvastatin can effectively reduce the TC and LDL-C levels after short-term treatment.There is no association between plasma concentrations and adverse events of statins.

Lipid metabolism disorders； Simvastatin； Atorvastatin； Lipid-lowering efficacy；Safety

2014-06-15）

（本文编辑：周白瑜）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.007

首都卫生发展科研专项项目（首发2011-4022-03）；辉瑞公司IIR研究项目（WS1792692）

100044北京大学人民医院心脏中心

陈红，电子信箱：chenhongbj@medmail.com.cn

注：黄睿和张锋为共同第一作者

Huang Rui and Zhang Feng contributed equally to this work and should be considered co-first authors This work was supported by a grant from the Capital Health Research and Development of Special（No.2011-4022-03）；Pfizer-supported Investigator-Initiated Research Study（WS1792692）