体外心脏震波系统治疗顽固性心绞痛的临床探讨

刘保逸 陈聪霞 张瑞生 李文婵 姚稚明 何青

体外心脏震波系统治疗顽固性心绞痛的临床探讨

刘保逸 陈聪霞 张瑞生 李文婵 姚稚明 何青

目的 探讨体外心脏震波系统（CSWT）治疗顽固性心绞痛的有效性和安全性。方法选取15例经多种治疗仍有心绞痛的冠心病患者。结合心肌核素显像和冠状动脉造影结果确定缺血心肌靶目标。CSWT疗程为3个月，共治疗9次。临床效果评价选用加拿大心血管学会心绞痛分级（CCS）、6 min步行试验、纽约心功能分级（NYHA）、西雅图心绞痛量表（SAQ）和硝酸甘油使用量、左心室舒张末期直径（LVEDD）和左心室射血分数（LVEF）等指标进行评估。比较治疗前后心肌血流灌注评分和缺血面积来评价缺血改善情况，并比较室壁运动幅度和增厚率来评价局部室壁功能。结果入选患者的CCS分级、NYHA分级、SAQ量表和硝酸甘油使用量均有显著改善，LVEDD略有增加而LVEF有所改善，但差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。治疗节段心肌核素静息评分和负荷评分分别由治疗前的1.89±0.94和2.56±1.19降至治疗后的1.37±1.07（P=0.004）和1.70±1.27（P =0.000）；单位治疗节段心肌静息缺血面积和负荷缺血面积分别由30.81%±36.60%和61.85%± 30.89%降为17.19%±28.34%（P=0.004）和46.31%±35.72%（P=0.001）；静息室壁运动幅度和增厚率分别由（6.48±2.71）mm和44.00%±22.66%升至（7.49±2.43）mm（P=0.007）和50.46% ±19.91%（P=0.038）；负荷室壁运动幅度和增厚率分别由（6.50±2.46）mm和41.15%±18.92%变为（6.20±2.53）mm（P=0.318）和43.00%±24.72%（P=0.416）。患者治疗中未观察到不适症状；心电监测、血压和氧饱和度监测无明显变化；治疗后肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MB、肌钙蛋白T未见升高，提示无心肌损伤。结论 我们的研究提示，对于顽固性心绞痛患者，CSWT是一种有效、安全的治疗方法。

冠状动脉疾病； 心绞痛； 体外心脏震波； 放射性核素显像

冠心病是威胁人类健康和生命的一种重要疾病。目前冠心病的治疗主要是药物治疗、冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术。在以上治疗的基础上，仍有许多顽固性心绞痛的患者。针对这些患者，研究和发掘新的治疗方法有很大临床意义。体外心脏震波系统（cardiac shock wave therapy，CSWT）是近年来逐渐开展起来的一项新技术，主要治疗顽固性心绞痛的冠心病患者。国外已有多个国家开展了此项技术的临床应用。国内仅有包括卫生部北京医院在内的少数几家医院进行了此项技术的研究和应用。本研究旨在初步观察CSWT治疗顽固性心绞痛患者的有效性和安全性。

1　对象和方法

1.1研究对象

1.1.1纳入标准 选取临床经规范药物、经皮冠状动脉介入术（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）等治疗后仍有稳定型或不稳定型心绞痛，且不再适合或不愿进行再血管化治疗的冠心病患者。

1.1.2排除标准 （1）急性心肌梗死（小于3个月）；（2）左心室射血分数（LVEF）＜30%；（3）严重肺气肿；（4）肿瘤患者；（5）PCI/CABG术后3个月内。（6）心脏移植术后。（7）金属瓣膜置换术后。（8）心腔内血栓。（9）严重心律失常。（10）心脏起搏器/ICD植入者。

1.1.3患者一般情况 共入选符合标准病例15例。其中男性11例，女性4例，年龄50～81岁，平均（66.2±8.7）岁。既往有陈旧性心肌梗死病史11例，曾行PCI术治疗10例，行冠状动脉旁路移植术4例。平均体质指数（24.33±2.28）kg/m2，合并高血压10例，合并糖尿病8例，合并血脂异常13例。既往药物治疗包括阿司匹林（100%）、氯吡格雷（53.3%）、β受体阻滞剂（73.3%）、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂（60%）、他汀类药物（100%）和硝酸酯类药物（66.7%）。冠状动脉造影结果显示三支病变12例，双支病变2例，单支病变1例。本研究通过卫生部北京医院伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1确定治疗心肌部位和范围 首先，以负荷-静息核素心肌灌注显像（MPI）确定心肌梗死、心肌缺血部位和范围，将缺血心肌作为CSWT治疗靶区域。以17节段左心室心肌划分法定位待治疗心肌所在左心室心肌的三维部位和范围；在超声心动图探查下以同样的心肌节段划分法找到相应心肌所在区域，用机载超声心动图机（ALOKA Prosound 6）锁定缺血心肌［1］。治疗后1个月再次行MPI，左心室缺血、梗死心肌的定位同治疗前。

MPI图像采集和图像分析方法：所有患者于治疗前后行两日法负荷-静息门控心肌灌注显像，显像剂为99mTc-MIBI，于注射显像剂后60 min以SPECT行心肌断层显像。采用西门子公司Symbia T16型双探头SPECT，其探头配备低能高分辨准直器；采集参数为能峰140 kev，采集角度180度；以迭代法重建图像，获得左心室水平长轴、垂直长轴和短轴心肌图像，以及左心室心肌灌注、功能靶心图（牛眼图）。

MPI诊断标准：可逆性放射性减低、缺损者诊断为心肌缺血，固定性放射性缺损者诊断为心肌梗死；心肌梗死、心肌缺血均判断为异常MPI。左心室心肌分为17节段（图1）用于评估MPI异常范围和判断导致心肌缺血的罪犯冠状动脉。

图1　心肌灌注显像左心室心肌节段及冠状动脉供血分布图

MPI半定量分析：根据MPI显示待治疗心肌放射性减低程度进行心肌灌注异常打分：放射性正常为0分、轻度减低为1分、中度减低为2分、明显减低为3分，放射性缺损为4分。以系统所带软件Cedars QPS（Quantitative Perfusion SPECT）全自动计算治疗节段心肌缺血面积占该节段心肌面积的百分比，以%表示。以Cedars-Sinai QGS（Quantitative Gate SPECT）作为MPI定量分析软件评价局部缺血心肌治疗前后收缩功能，所用的定量分析参数为室壁运动幅度（Motion）和室壁增厚率（Thickening）。

1.2.2体外心脏震波治疗 使用瑞士STORZ MEDICAL公司的MODULITH SLC体外冲击波（震波）系统进行治疗。治疗方案采用德国艾森大学和日本九州大学推荐的治疗方案：疗程为3个月，每个月第1周的周一、三、五治疗，休息3周，共治疗9次。每次每个部位治疗9个点，每个点发放震波200次，震波的能量为0.09 mJ/mm2。

1.2.3疗效评估指标 临床效果评价选用加拿大心血管学会心绞痛分级（CCS）、6 min步行试验、纽约心功能分级（NYHA）、西雅图心绞痛量表（SAQ）和硝酸甘油使用量等指标进行评估。缺血改善评价根据MPI结果，采用半定量人工打分方法以增加1分为有效，增加2分及以上为明显有效。使用Cedars QPS方法比较CSWT治疗前后单位节段心肌缺血面积的变化，并比较以Cedars-Sinai QGS软件定量分析的室壁运动幅度和增厚率等参数了解局部室壁的收缩功能。使用彩色超声心动图仪（美国GE公司，vivid E9）检测治疗前后LVEF和左心室舒张末期内径（LVEDD）了解心脏整体功能和结构的变化。以上评估在治疗前和治疗完成后（第4个月）各做1次。

1.2.4安全性评估指标 分别于治疗前和治疗后第2天、1周时检查肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白T（TnT）、脑钠肽（BNP）及生化指标评价安全性。治疗时专人负责询问症状、并予以心电、血压监测和血氧饱和度监测。每次治疗前后均行心电图检查。

1.3统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行分析。正态分布计量资料数据采用表示。治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

共选取15例患者，完善上述检查，签署知情同意书。根据心肌核素显像的结果确定共治疗左心室29个节段。

2.1治疗前后患者临床指标比较

与治疗前比较，患者的CCS分级、NYHA分级、6 min步行试验和硝酸甘油用量有明显改善；LVEDD略有增加，LVEF有所提高，但差异均无统计学意义（均为P＞0.05，表1）。

根据西雅图心绞痛量表，患者躯体活动受限程度和治疗满意程度有所改善，但差异均无统计学意义，心绞痛稳定状态、心绞痛发作频率和疾病认识程度有明显改善（表2）。

2.2治疗前后心肌缺血程度和局部室壁功能比较

2.2.1治疗前后心肌灌注评分的比较 治疗后静息状态心肌缺血的改善率为52.6%，其中有效率为42.1%，明显有效率为12.5%；负荷状态心肌缺血的改善率为63.0%，其中有效率为48.5%，明显有效率为18.5%。治疗前后静息状态的心肌灌注评分分别为1.89±0.94和1.37±1.07（P=0.004）；治疗前后负荷状态的心肌灌注评分分别为2.56± 1.19和1.70±1.27（P=0.000），均显著降低。

2.2.2治疗前后单位节段心肌缺血面积和局部室壁收缩功能的比较 见表3。治疗后单位节段静息缺血面积和负荷缺血面积均明显减少，静息室壁运动幅度和增厚率明显改善，而负荷状态无明显改变。

2.3安全性研究

治疗前后患者的CK、CK-MB、TNT、ALT、Cr、BNP和HsCRP差异均无统计学意义（表4）。

所有患者在CSWT治疗过程中无心绞痛等不适，心电监测偶有房性期前收缩和室性期前收缩、血压和氧饱和度监测无明显改变，每次治疗前后心电图无明显改变。有1例患者在治疗至第6次时心电图心肌缺血改变有明显好转。

2.4典型病例的结果

例1患者，女，72岁，诊断为冠心病、不稳定型心绞痛、陈旧性非ST抬高型心肌梗死。治疗部位为前侧壁心尖部和中部。治疗后CCS分级由2级变为1级，6 min步行距离由482 m变为525 m，硝酸甘油用量由2片变为1片/周。治疗后静息状态和负荷状态心肌缺血均有明显改善，见图2。

图2　例2患者治疗前后QPS牛眼图，治疗后静息状态和负荷状态分别与治疗前相比，前侧壁心尖部和中部心肌缺血均有明显改善（箭头所示为治疗部位）

例2 患者，男，65岁，诊断为冠心病、稳定型心绞痛。治疗部位为下壁心尖部和下壁中部。治疗后，CCS分级由2级变为1级，6 min步行距离由446 m变为573 m，硝酸甘油用量由1片变为0片/周，见图4。

表1　患者治疗前后临床指标变化（）

表1　患者治疗前后临床指标变化（）

时间例数CCS分级NYHA分级6 min步行试验（m）硝酸甘油用量（片/周）LEVDD（mm）LVEF（%）治疗前152.7±1.02.1±0.5430.8±109.62.1±1.647.50±3.7058.43±8.72治疗后151.6±0.61.6±0.6519.6±100.20.5±0.548.07±3.8760.29±8.52 P值0.0000.0060.0010.0010.3170.075

表2　患者治疗前后西雅图心绞痛量表评分变化（）

表2　患者治疗前后西雅图心绞痛量表评分变化（）

时间例数躯体活动受限程度心绞痛稳定状态心绞痛发作频率治疗满意程度疾病认识程度治疗前1540.71±22.7741.07±21.0568.68±21.7359.70±20.1529.26±17.40治疗后1546.32±21.3675.00±16.9883.57±16.4671.40±16.3747.61±17.72 P值0.1130.0000.0270.0610.000

表3　治疗前后单位节段心肌缺血面积和局部室壁收缩功能的改变

表4　治疗前后实验室指标的变化（）

表4　治疗前后实验室指标的变化（）

时间例数CK（μg/ml）CK-MB（U/L）TNT（μg/ml）ALT（U/L）Cr（μmol/L）BNP（ng/L）Hs-CRP（mg/dl）99.6±74.11.79±1.280.016±0.01917.07±5.8775.69±16.17114.78±89.872.70±3.80 106.47±127.23.01±6.010.0213±0.03816.33±0.6278.93±16.88126.38±98.921.66±1.22 P值0.5370.3810.4190.5660.1470.5470.414

图3　例3患者治疗前后心肌核素显像心肌核素显像结果显示，治疗后下壁心尖部和中部心肌供血有改善（箭头所示为治疗部位）

3　讨论

目前认为CSWT治疗冠心病心肌缺血的主要机制可能是体外震波促进血管内皮细胞生长因子（VEGF）的mRNA表达增加，并上调VEGF受体Flt-1的表达［2］，使局部的毛细血管密度增加，约可增加50%，充分利用有限的血流，改善供血不足［3］。另外，体外震波作用于血管内皮细胞，促进内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的活性增加，使内皮细胞产生NO的水平增加［4］，可以直接扩张血管改善心肌缺血。其他的可能机制包括促进内皮组细胞的归巢、抑制细胞凋亡、保护线粒体的功能、减少氧化应激和减轻炎症反应［5］。

一些临床研究也发现，CSWT可以改善冠心病心绞痛患者的症状、提高6 min步行试验距离和西雅图量表评分、减少硝酸甘油用量［6-8］。目前我们治疗的15例顽固性心绞痛患者发现，CSWT可以改善患者的心绞痛症状、6 min步行试验距离、西雅图量表评分和硝酸甘油用量等临床情况，同治疗前比较差异均有统计学意义，与以往国内外的研究结果相同。

MPI可以判定心肌缺血状况。判断指标包括心肌灌注评分和单位节段缺血面积及局部室壁收缩功能。日本Mariotto等［4］通过心肌核素显像检查发现CSWT可以改善心肌缺血严重程度积分，并改善洗脱率，提示改善心肌缺血，差异有统计学意义。国内学者用负荷MPI和小剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图的方法研究治疗节段的局部心肌灌注在静息和负荷状态下显著增加，静息和负荷状态下分别有79.3%和34.5%的治疗节段血流灌注有轻度改善［7］。我们用心肌核素显像来评价和判断其治疗效果。采用心肌灌注评分并首次用单位节段缺血心肌的百分比定量分析CSWT的治疗效果。结果发现静息治疗前后的心肌灌注评分分别为1.89±0.937和1.37±1.065（P=0.004）负荷状态的心肌灌注评分分别为2.56±1.19和1.70±1.27（P=0.000），均有显著降低，单位节段缺血心肌面积的百分比治疗前后在静息状态分别为30.81%±36.60%和17.19%±28.34%（P=0.004），在负荷状态分别为61.85%±30.89%和46.31%±35.72%（P= 0.001），均有明显减低。提示治疗部位心肌缺血有改善。

CSWT在改善心肌缺血的同时，能否改善心脏结构和功能？国内外研究的结果大部分认为有效果，也有无明显改善的结果［8］。俄罗斯学者Vasyuk等［9］选取24例缺血性心脏病心力衰竭、LVEF＜40%的患者，CSWT治疗后随访3个月、6个月时用超声心动图观察LVEF变化。结果显示，LVEF由32.2%±6.0%上升至34.8%±9.6%和37.7%± 9.5%（P=0.03）。还有研究结果显示，CSWT治疗6个月后LVEF可从49.6%升至53.7%，差异有统计学意义［10］。国内学者选取冠心病缺血性心力衰竭、左心室射血分数＜50%的患者50例，随机分为治疗组和对照组各25例，CSWT治疗后LVEDD由58 mm减低至56 mm，LVEF从45%升至47%，差异有统计学意义［11］。本组研究结果显示LVEDD略有增加，而LVEF有所升高，但差异均无统计学意义，可能与样本量过少有关。国内学者研究发现，治疗组治疗区域的负荷态室壁运动收缩期峰值应变率明显增高（P＜0.01），表明心肌局部收缩功能有改善［8］。Schmid等［12］还发现，CSWT能够提高通过心肺运动负荷试验反映的心肌缺血阈值，可从（80± 28）W提高至（95±28）W，与对照组比较差异有统计学意义。本研究采用Cedars-Sinai QGS方法观察治疗前后局部室壁的运动幅度和增厚率，来评价室壁局部的收缩功能［13］，结果发现静息状态室壁的运动幅度和增厚率均有改善，与治疗前比较差异有统计学意义，提示CSWT可能改善室壁局部的收缩功能。采用定量分析的方法比人为判断有更好的可重复性［14］。

通过检查心脏相关指标和生化指标，治疗前后无明显变化，治疗过程中患者无心绞痛等不适，心电监测、血压和氧饱和度监测无明显变化，显示该治疗有较高的安全性，与国内外的研究相同。

本研究的局限性主要是无对照组，研究例数较少，应在以后的研究中加入对照组，结果会更为可靠。但就目前的结果已显示CSWT是一种有效治疗心肌缺血，改善心绞痛，提高活动耐量的方法，并有很好的安全性，尤其对冠心病的晚期患者更为适用。

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Clinical study on treatment of extracorporeal cardiac shock wave therapy in refractory angina pectoris patients

Liu Baoyi1，Chen Congxia2，Zhang Ruisheng3，Li Wenchan2，Yao Zhiming2，He Qing1.1 Graduate School of Peking Union Medical College，Department of Cardiology，Beijing Hospital，Beijing 100730，China；2 Department of Nuclear Medicine，Beijing Hospital；3 Department of Cardiology，Beijing Hospital

He Qing，Email：heqingli2001@126.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of extracorporeal cardiac shock wave system（CSWT）in treating refractory angina pectoris patients.Methods Fifteen patients with severe coronary artery disease which was documented by coronary angiogram present with refractory angina pectoris were selected.The ischemic area was determined by the99mTechnetium-MIBI single-photon emission computed tomography（SPECT）.The CSWT were performed in 3 months，and totally 9 times.The clinical evaluations include Canadian Cardiovascular Society（CCS）class scores，New York Heart Association class（NYHA），Seattle angina questionnaire（SAQ），6-min walking distance and the use of dosage of nitroglycerin；left ventricular end diastolic diameter（LVEDD）and left ventricular ejection of fraction（LVEF）were also evaluated by echocardiography.The amelioration of ischemic myocardial was analyzed by SPECT，through comparison of myocardial perfusion scores and ischemic area before and after treatment.The variation of segment myocardial dysfunction was assessed by wall motion and wall thickening.Results CSWT obviously ameliorated CCS，NYHA，SAQ score，improved 6-min walking distance and decreased the use of nitroglycerin dose，but there was no significant changes in LVEDD and LVEF.SPECT date showed that in the treated segment，the rest myocardial perfusion score decreased from 1.89±0.94 to 1.37±1.07（P=0.004）and stress perfusion score also decreased from 2.56±1.19 to 1.70±1.27（P=0.000）.The rest ischemic area decreased from 30.81%±36.60%to 17.19%±28.34%（P=0.004）and stress ischemic area from 61.85%±30.89%to 46.31%±35.72%（P=0.001）.The ventricular wall motion was improved from（6.48±2.71）mm to（7.49±2.43）mm（P=0.007）and thickening from 44.00%± 22.66%to 50.46%±19.91%（P=0.038）in the rest，but no significant changes in the stress.There was no significant changes in CK，CKMB，TNT and there was no obvious changes in ECG，blood pressure and SaO2either.Conclusions CSWT is an effective and safe therapy for refractory angina pectoris patients.

Coronary artery disease； Angina pectoris； Extracorporeal cardiac shock wave；Radionuclide imaging

2015-09-04）

（本文编辑：谭潇）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.006

100730北京协和医学院研究生院北京医院心内科（刘保逸、何青）；北京医院核医学科（陈聪霞、李文婵、姚稚明），心内科（张瑞生）

何青，电子信箱：heqingli2001@126.com