应用实时剪切波弹性成像评价替比夫定对慢性乙型病毒肝炎肝纤维化的治疗效果初步研究

史红梅，王倩晖，高　莉

（太原市第三人民医院，山西 太原　030012）

应用实时剪切波弹性成像评价替比夫定对慢性乙型病毒肝炎肝纤维化的治疗效果初步研究

史红梅，王倩晖，高莉

（太原市第三人民医院，山西 太原030012）

目的：应用实时剪切波弹性成像技术测定慢性乙型病毒肝炎患者肝脏杨氏模量值，评价替比夫定对慢性乙型病毒肝炎肝纤维化治疗效果。方法：选择慢性乙型病毒肝炎肝纤维化患者80名（均在治疗前进行肝活检），A组（S0，S1）22例，B组（S2，S3）40例，C组（S4）18例，所有患者进行替比夫定药物治疗，分别在治疗前和治疗后24周进行实时剪切波弹性成像测量肝脏杨氏模量值和血清学检查，包括透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、层黏蛋白（LN）、三型前胶原N端肽（PⅢPN-P）、Ⅳ型胶原（CL-Ⅳ），比较各参数治疗前后变化。结果：所有A、B、C 3组血清学指标HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ治疗24周后均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），而所有A、B、C 3组实时剪切波弹性测量肝脏杨氏模量值治疗后均比治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前与治疗后实时剪切波弹性测量肝脏杨氏模量值均为A组＜B组＜C组。结论：实时剪切波弹性成像测量肝脏弹性模量值可以用来对替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效进行评估。

肝炎，乙型；肝硬化；超声检查，多普勒，彩色

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是一个受到全球关注的热点问题，是世界范围内引起慢性肝脏病患最常见的原因。全世界约有20亿人口曾感染过HBV，其中大约3.5亿人为慢性HBV感染者，每年几乎有100万人会死于HBV感染引起的肝硬化、肝衰竭及原发性肝细胞癌。近年来慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）作为一种流行性、进展性传染病，它的广泛传播已对人类健康构成了严重的威胁，为患者带来了极大的经济负担及心理压力，凸显出一个严重的社会问题。CHB的根本治疗方法是抗病毒治疗，目前抗病毒治疗药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。替比夫定作为核苷（酸）类似物之一，由于具有抑制病毒能力强、E抗原血清转换率高、耐药率低、安全性好等特点，且有研究显示可能具有免疫调节作用，目前已被广泛应用于临床抗病毒治疗［1］。实时剪切波弹性成像无创、安全、操作方便、重复性高，其测量的杨氏模量值被认为是目前非常可靠的评估肝脏弹性的指标［2］，本研究应用实时剪切波弹性成像技术测定CHB患者肝脏杨氏模量值，评价替比夫定对CHB肝纤维化治疗效果。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取2013年5月—2014年10月期间在本院住院及门诊治疗的患者80例，男46例，女34例，年龄17～80岁，平均（51.2±13.1）岁。所有患者均行超声引导下肝穿刺活检，全部穿刺标本符合肝纤维化病理诊断要求，依据“病毒性肝炎防治方案”相关标准作出肝纤维化病理诊断［3］。慢性肝炎纤维化分期标准：S0期：无纤维化；Sl期：汇管区纤维化，局限窦周及小叶内纤维化；S2期：汇管区周围纤维化，纤维隔形成，小叶结构保留；S3期：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4期：早期肝硬化。根据穿刺结果分为A组（S0，S1），B组（S2，S3），C组（S4）3组。入组的CHB患者均给予替比夫定600 mg/d口服抗病毒治疗，并在治疗前和治疗24周均进行肝脏杨氏模量测定和相关血清学检测。

1.2仪器与方法

1.2.1肝脏杨氏模量值测定

采用Supersonic Aixplorer型彩色多普勒超声诊断仪，SC6-1型凸阵探头，频率1～6 MHz，弹性成像取样框大小4 cm×3 cm。患者取平卧位，右上肢上抬，于右肋间选择右肝前叶或后叶下段切面，切换到SWE模式，将弹性成像取样框上缘置于距肝包膜下约1 cm处，避开肝内粗大管道结构，嘱患者平静呼吸状态下暂停呼吸3～5 s，待弹性图像稳定后冻结图像，在成像区内选取直径2～3 cm圆形定量检测区（ROI），记录ROI内的均值。解冻后重新进行弹性图像及测量，共检测5次，取5次的平均值。

1.2.2血清学检测

血清学指标选择透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、层黏蛋白（LN）、三型前胶原N端肽（PⅢPNP）、Ⅳ型胶原蛋白（CL-Ⅳ）。

1.2.3肝穿刺活检

患者在实时剪切波弹性成像检测后一周内进行超声引导下肝组织穿刺活检，使用16G自动活检枪，避开肝内大血管，相当于肝右叶浅部感兴趣区部位穿刺，两点穿刺，穿刺标本长度不小于1.5 cm。肝组织活检标本用10%福尔马林固定、石蜡包埋切片后常规HE、网状纤维及Masson染色，光学显微镜观察。所有患者病理诊断均由同一名有经验主任医师（不了解患者病情）完成。

1.3统计学分析

统计学分析采用SPSS 19.0软件。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组计量资料比较应用t检验，两组以上计量资料比较应用方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

所有患者均顺利进行血清学检测和实时剪切波弹性测量，根据肝脏穿刺结果分为A组22例（图1），B组40例（图2），C组18例（图3），有5名患者根据临床资料确诊为肝硬化并未进行肝脏穿刺被归入C组，剩余75名患者均顺利完成肝脏穿刺。所有患者均经过替比夫定抗病毒治疗24周后再次进行血清学检测和实时剪切波弹性测量。所有A、B、C 3组血清学指标HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ治疗24周后均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。而所有A、B、C 3组实时剪切波弹性测量肝脏杨氏模量值治疗后均比治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前与治疗后实时剪切波弹性测量肝脏杨氏模量值均为A组＜B组＜C组。应用实时剪切波弹性测量肝脏杨氏模量值治疗前后的变化趋势与血清学检测指标相同，见表1。

图1　A组（S0，S1期）。　图2　B组（S2，S3期）。　图3　C组（S4期）。Figure 1.Group A（S0，S1）.Figure 2.Group B（S2，S3）.Figure 3.Group C（S4）.

3　讨论

表1　替比夫定治疗期间CHB患者血清学指标和肝脏杨氏模量值变化

CHB患者炎症反复发作容易发展成为肝纤维化、肝硬化。而肝脏纤维化是CHB发展至肝硬化阶段的必经环节，肝纤维化被认为是一个可逆的病理过程［4］。如能早期及时进行干预，是阻止肝纤维化病情的进展和预防肝病发展至肝硬化阶段的关键。血清HA、LN、PⅢPN-P和CL-Ⅳ是反映肝脏细胞外基质代谢的重要血清学指标，研究表明其与肝纤维化程度密切相关，参数的血清水平能够很好地反映肝纤维化的程度，是目前判断肝纤维化程度和评价肝纤维化治疗效果的非创伤性指标［5］。CHB的根本治疗方法是抗病毒治疗，目前抗病毒治疗药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。替比夫定作为核苷（酸）类似物之一，由于具有抑制病毒能力强、E抗原血清转换率高、耐药率低、安全性好等特点，且有研究显示可能具有免疫调节作用，目前已被广泛应用于临床抗病毒治疗。实验及临床研究均证实该药能够特异而高效抑制HBV复制，能降低肝脏星状细胞的活动及肝内胶原合成酶的活性，对纤维化有一定逆转作用。研究表明肝纤维化（Hepatic fibrosis，HF）的实质是由于胶原和其他细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的合成与降解失衡。肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）是ECM最重要的来源［6］。多种细胞因子参与HSC的激活和调控，而金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂对ECM的降解分别起促进和抑制作用。当肝脏遭受损伤时，如毒物、乙醇、免疫等因素造成的理化损伤和免疫损伤，可诱发单核/巨噬细胞释放多种效应因子，如转化生长因子IBI（TGFl31）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子。上述细胞因子作用于HSC，促使HSC活化成为“转化细胞”，进而转变为“肌成纤维细胞”，又称为活化的HSC，活化的HSC分泌合成胶原纤维，包括Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、透明质酸、层黏蛋白等。这些纤维组织在肝内广泛形成导致肝纤维化，进而发生肝硬化［7］。该病理过程的发生必然导致肝脏硬度的增加，而实时剪切波弹性成像技术能够定量测量组织杨氏模量值，评估组织硬度，已成为无创性评估肝纤维化的重要方法，实时剪切波弹性成像不仅能够在二维的基础上成像，通过不同颜色标识感兴趣区域内弹性模量的分布情况，可定量检测一定区域内的弹性模量值，并能用于有腹水及肥胖的患者，是近年来的研究热点［8-9］。本研究的结果表明应用实时剪切波弹性测量肝脏杨氏模量值治疗前后的变化趋势与血清学检测指标相同，实时剪切波弹性成像测量肝脏杨氏模量值可以作为评估替比夫定治疗CHB的有效指标。

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The pilot research of assessing the efficacy of telbivudin anti-fibrosis treatment in chronic hepatitis B by real-time shear wave elastography

SHI Hong-mei，WANG Qian-hui，GAO Li
（Taiyuan No.3 Hospital，Taiyuan 030012，China）

Objective：To assess the effect of telbivudin anti-fibrosis treatment in chronic hepatitis B by using the liver Young's modulus of patients with chronic hepatitis B tested by real-time shear wave elastography.Methods：Eighty chronic hepatitis B patients with liver fibration（liver biopsies were performed before treatment）were enrolled and divided into 3 groups，group A（S0，S1）which contains 22 patients，group B（S2，S3）which contains 40 patients，and group C（S4）which contains 18 patients.All the patients were under the treatment of telbivudin，and respectively tested the liver Young's modulus before treatment and 24 weeks after treatment by using real-time shear wave elastography，and the serum test including hyaluronic acid（HA），laminin（LN），typeⅣ collagen（CL-Ⅳ），serum typeⅢ procollagen（PⅢPN-P）were measured in all patients.Result：All serum index（HA，LN，CL-Ⅳ and PⅢPN-P）in three groups decrease 24 weeks after treatment vs before，the difference is statistically significant（P＜0.05），and Young's modulus of liver tested by real-time shear wave elastography also decrease 24 weeks after treatment vs before，the difference is statistically significant（P＜0.05），Young's modulus of liver in three groups were group A＜group B＜group C 24 weeks after treatment and before.Conclusion：Real-time shear wave elastography testing liver flexible modulus could be used in assessing the effect of telbivudin treatment in chronic hepatitis B.

Hepatitis B；Liver cirrhosis；Ultrasonography，Doppler，color

R512.62；R575.2；R445.1

A

1008-1062（2015）06-0405-03

2014-12-29

史红梅（1969-），女，山西阳泉人，副主任医师。