腹膜透析相关性真菌性腹膜炎易感因素及预后分析

赵洪静 许 坤 吴永贵

腹膜透析相关性腹膜炎是患者在腹膜透析治疗过程中由于接触污染、胃肠道炎症、外口或隧道口感染及操作不规范等原因造成致病原侵入腹腔引起的腹腔内急性感染性炎症。其中，细菌性腹膜炎(bacteritic peritonitis，BP)较常见，真菌性腹膜炎(fungal peritonitis，FP)相对少见，培养阳性者更少，但后者的危害性、拔管率与致死率，均明显高于前者。因此，探讨FP 发病的高危因素及防治措施具有重要临床意义。本研究通过回顾性分析安徽医科大学第一附属医院腹膜透析中心2008 年1 月至2013 年12 月收治的持续性不卧床腹膜透析FP 20 例次，与同期收治的40 例次BP 的相关临床资料对比，探讨CAPD 相关性FP 的易感因素、诊治和转归，为临床治疗及判断预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析安徽医科大学第一附属医院腹膜透析中心近5 年来(2008 年1 月至2013 年12 月)收治的400 例次CAPD 相关性腹膜炎，所有病例均行CAPD 治疗，采用Bexter 公司PD-2/PD-4 双联系统腹膜透析液。诊断标准根据2010 年国际腹膜透析协会(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)指南［1］:①腹痛、腹透液浑浊，伴或不伴发热;②腹透流出液中白细胞总数＞100 个/μL(留腹至少2 h 以上)，或多形核中性粒细胞至少占50%;③腹透流出液中培养有病原微生物的生长。具备以上3 项中的2 项或以上可诊断为腹膜炎。PD 相关性FP 的诊断标准:诊断PD 相关性腹膜炎，透出液培养至少1 次真菌阳性。腹膜炎治愈标准:患者腹痛发热等临床症状消失，无腹膜炎体征，同时腹透液转清，腹透液常规示细胞数、多核细胞百分比降至正常范围。

根据以上诊断标准，400 例次腹膜炎患者中，共有20 例次患者满足FP 诊断标准，选择其中40 例原发病、经济条件、受教育水平、就诊时间距出现腹痛腹泻或腹透液浑浊等腹膜炎症状尽可能与FP 组匹配的BP患者作为对照组，使两组间的研究资料具有可比性。

1.2 腹透液培养方法患者至我院就诊时，先留取腹透液常规检查和致病菌培养，即取10 mL 腹透液直接接种于血培养基置于35℃温箱培养16 ～18 h，药敏用纸片扩散法，判断标准按NCCLS 2004 版执行。

1.3 数据收集收集所有入选病例的临床资料，包括年龄、性别、原发病、腹膜透析时间、发生FP 前1 个月抗菌药物使用情况、是否合并糖尿病，入院时血钾、血红蛋白、血清白蛋白水平，腹透液培养结果。

1.4 统计学方法所有数据均采用SPSS 17.0 软件包进行处理，正态分布资料，计量资料用±s 表示，比较采用t 检验，构成比或率的比较采用χ2检验或Fisher 精确概率检验。非正态资料，采用中位数(M，P75-P25)表示，采用秩和检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FP 发病率及发生FP 的腹膜透析时间2008 年1 月到2013 年12 月份腹膜透析相关性腹膜炎共400例次，其中FP 20 例次(5.0%)，真菌合并细菌感染者1 例，其余均为细菌感染。20 例次FP 原发病:慢性肾小球肾炎13 例，高血压肾病2 例，糖尿病肾病1 例，肾小管酸中毒1 例，3 例原发病不详。40 例次BP 原发病:慢性肾小球肾炎24 例，高血压肾病8 例，糖尿病肾病6 例，多囊肾1 例，狼疮性肾炎1 例。20 例次FP 的腹膜透析时间为1 d ～63 个月，中位数24.5 个月。

2.2 FP 的易感因素真菌组与细菌组的临床特点，FP 患者大多合并低蛋白血症、贫血、低钾血症，但两组患者之间性别、年龄、腹透时间、血钾水平、血清白蛋白水平、糖尿病患者的构成比，差异均无统计学意义，而FP 组患者的血红蛋白水平低于BP 患者，且二者差异有统计学意义(P=0.021);此外，FP 组患者近1 个月内的抗菌药物使用率(45.0%)高于BP 组患者(15.0%)，差异有统计学意义(P=0.024)。详见表1。

2.3 FP 的病原菌近平滑念珠菌5 例(25%)，光滑念珠菌4 例(20%)，毛霉菌3 例(15%)，克柔氏念珠菌3 例(15%)，热带念珠菌1 例(5%)，白色念珠菌1例(5%)，埃切德巴利酵母菌1 例(5%)，阿沙丝酵母菌1 例(5%)，尖端赛多孢菌1 例(5%)。

2.4 FP 的预后20 例次FP 中1 例治愈(尖端赛多孢菌性腹膜炎)，15 例拔管改为血透，4 例自动出院(其中2 例为近平滑念珠菌性，1 例为热带念珠菌，1 例为毛霉菌)。与BP 组相比，FP 组治愈率明显下降，而拔管率明显上升，而自动出院率差异无统计学意义。详见表2。

表1 真菌组与细菌组患者临床特点比较

表2 真菌组与细菌组患者临床预后比较［例(%)］

3 讨论

FP 是腹膜透析治疗过程中的一种严重并发症，往往导致高病死率与腹膜透析退出率。与BP 相比，FP发生率并不高。本中心5 年来FP 占CAPD 相关性腹膜炎5%，这与国内外一些腹膜透析中心报道2.0%～10.5%［2－8］一致，发生FP 的腹膜透析时间1 d ～63 个月，与国外报道0.5 ～96.0 个月［5，9］，也是相近的。

如表1 所见:无论是FP 组还是BP 组多数患者存在低钾血症、贫血、低蛋白血症，这可能是腹膜透析相关性腹膜炎的易感因素，但FP 组与BP 组患者相比，患者性别、年龄、腹透时间、血钾水平、血清白蛋白水平差异均无统计学意义。根据Goldie 等［7］在对55 例次FP 的临床资料进行分析时发现，83.7%患者发生FP前有系统使用抗菌药物史;国内陈林等［10］通过20 例腹膜透析相关性真菌性腹膜炎的研究发现，近期腹腔内应用抗菌药物史及系统使用抗菌药物史是发生FP的高危因素，近期林克宣等［4］通过25 例FP 的研究也发现有52%的病例在发生FP 前4 周使用过抗菌药物，从而得出抗菌药物的使用是FP 发生的危险因素。本研究显示，45%FP 患者近1 个月有腹腔或全身使用抗菌药物史，近1 个月抗菌药物使用率高于BP 组，差异有统计学意义，提示近期使用广谱抗菌药物是发生FP 的高危因素。此外，本研究还发现，严重的贫血也是FP 的高危因素，FP 组血红蛋白水平低于BP 组，差异有统计学意义。关于糖尿病是否为FP 的高危因素，目前尚无统一结论，本研究FP 组与BP 组的糖尿病患者构成比无差别，但样本量较小，需进一步观察。

恶性血液病合并侵袭性真菌感染患者的临床资料分析表明侵袭性真菌感染部位最主要在肺部(78.46%)，真菌种类以白色念珠菌(33.33%)及热带念珠菌(23.81%)最多［11］，FP 最常见的致病真菌也为念珠菌，以白色念珠菌和近平滑念珠菌最常见［3，5，7，12］，本中心所培养的致病真菌也以念珠菌多见(14/20)，其中以近平滑念珠菌的比例最高(5 例，占25%)，其次为光滑念珠菌(4 例，占20%)。我们还发现1 例尖端赛多孢菌感染腹膜炎，国内外尚未见报道。

根据2010 年ISPD 指南［1］建议拔管是治疗FP 的重要措施，一旦确诊为PDFP 应尽早拔管，以降低病死率及保护腹膜功能。我院腹膜透析中心，遵循相关指南，一旦培养出真菌，一般尽早拔管。此外，真菌性腹膜炎一旦发现需结合致病真菌药敏试验结果进行抗真菌治疗。目前，常用的抗真菌药物共有4 类，它们是多烯类(两性霉素B)、唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、嘧啶类(氟胞嘧啶)及棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)。除抗菌谱不同外，抗真菌药物的治疗效果还受其他一些因素的影响，如给药途径、患者依从性等［13］。对于FP 患者，住院期间我院腹透中心通常予以静脉应用抗真菌药物。其中1 例尖端赛多孢菌感染腹膜炎建议患者拔管，但患者拒绝，后调整治疗方案为伏立康唑0.2 g，静滴，2 次/d。每日监测腹透液常规示细胞数逐渐下降至正常，体温高峰下降，腹痛也较前明显好转。因经济上的原因于入院后第18天患者要求出院，当时考虑霉菌性腹膜炎疗程不足，嘱患者出院后，继续口服伏立康唑，200 mg，1 次/d，并嘱服用2 周后复查腹透液常规。患者出院后因费用问题口服伏立康唑1 周后自行停药，2 周后患者再次因腹透液浑浊入住我科，入院后反复腹透液查霉菌、并行腹透液培养均未见异常，考虑患者为上次霉菌性腹膜炎治疗疗程不足引起，再次建议患者拔除腹透管，患者仍拒绝，依然坚决要求继续行腹膜透析。遂继续予以伏立康唑0.2 g，静滴，2 次/d，治疗12 d 后，患者腹透液转清，发热、腹部压痛消失，但腹透液白细胞计数一直未能降至100×106/L 以下。入院后第13 天，伏立康唑改为200 mg 口服，1 次/d，患者要求自动出院，仍嘱出院后继续口服伏立康唑200 mg，1 次/d，2 周后患者门诊复查腹透液常规，白细胞计数降至正常。后未再复发，伏立康唑的疗程共1 个半月。

尖端赛多孢菌是一种条件致病菌，常存在于在土壤、污水、腐物等受污染的环境中。尖端赛多孢菌感染常发生于免疫力低下或免疫抑制的患者，偶尔发生于免疫力正常者。我国目前仅见1 例因车祸伴溺水后出现的肺部合并脑部尖端赛多孢菌感染的报道［14］。本研究中，该例患者入院前曾使用过有渗漏的腹透液进行腹膜透析，多年慢性肾衰竭病史，合并贫血、低蛋白血症，免疫力低下，这些都为尖端赛多孢菌的感染创造了的条件。关于尖端赛多孢菌感染的治疗，目前的研究已经证明抗真菌药物如两性霉素B、制霉菌素、制霉菌素脂质体、伊曲康唑、氟胞嘧啶、氟康唑、特比奈芬和酮康唑在体外表现出低的抗尖端赛多孢菌活性。也有一些试验发现，伏立康唑具有一定的抗尖端赛多孢菌活性，因此FDA 目前已批准伏立康唑用于治疗赛多孢菌的感染。我们应用了伏立康唑成功治愈了该例尖端赛多孢菌感染腹膜炎，但整个疗程长达1 个半月，并不值得临床提倡。

总之，FP 是腹膜透析治疗的一种严重并发症，虽发生率不高，却是导致腹膜透析患者退出腹膜透析及死亡的主要原因之一。一旦发生FP，在明确诊断后尽早拔管，是降低病死率的关键。针对FP 发生的一些易感因素进行预防能有效减少FP 的发生，如加强无菌操作的培训，积极纠正贫血、低蛋白血症，减少广谱抗菌药物的使用或使用光谱抗菌药物时联合抗真菌药物预防二重感染等。

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