三种抗精神病药对女性精神分裂症患者雌二醇及睾酮的影响＊

李文学 孔德荣 张丽霞 李 猛 殷 晓 赵青霞 马闯胜 赵中健 霍 军 奈效祯

河南省郑州市第八人民医院 450006

与传统抗精神病药相比，非典型抗精神病药锥体外系反应发生率明显降低，对阴性症状及认知功能缺陷的改善作用也明显增强。但临床上常见到一些非典型抗精神病药引起雌二醇降低、睾酮增高等副反应，不同的药物影响程度不同。本研究主要探讨女性精神分裂症患者经阿立哌唑、齐拉西酮、利培酮治疗后对雌二醇及睾酮的影响，旨在为临床选取疗效更好、副作用更小的抗精神病药物提供依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料 随机选取2012年7月－2013年9月我院精神分裂症患者180例作为研究组。入组标准：（1）符合ICD－10（《国际疾病分类》第10版）精神分裂症诊断标准；阳性与阴性症状量表（PANSS）进行精神症状评定，总分≥60分；（2）女性，年龄18～45周岁，病程≥1个月，初中文化程度以上；（3）入组前至少2周未服用过任何抗精神病药物，至少半年内未服锂盐、丙戊酸盐、卡马西平等情感稳定剂，未使用单胺氧化酶抑制剂、三环类、四环类及5－羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物；（4）观察期间可根据情况使用普萘洛尔、苯海索等辅助药物，不允许使用其他抗精神病药物；（5）排除吸烟、酗酒、物质滥用、孕产及哺乳期妇女、严重躯体疾病、药物不良反应者以及不能顺利完成实验者。根据时间顺序，单纯随机方法分为利培酮组60例，平均年龄（26.90±6.97）岁，平均病程（3.17±3.28）年；阿立哌唑组60例，平均年龄（26.82±6.16）岁，平均病程（3.36±3.09）年；齐拉西酮组60例，平均年龄（27.38±7.15）岁，平均病程（3.47±2.89）年；选取我院健康女职工30例，平均年龄（25.43±5.25）岁。四组在年龄（t＝0.594、P＝0.620）、病程（t＝0.150、P＝0.861）上均无统计学意义。本研究获得郑州市第八人民医院医学伦理委员会审核批准，本人或家属获得授权同意并签字。

1.2 治疗方法 研究组治疗开始时即分别给予利培酮片、阿立哌唑片和齐拉西酮片治疗。其中利培酮组1周内加至3～5mg，平均剂量（3.96±0.84）mg；阿立哌唑组1周内加至15～30mg，平均剂量（22.38±5.25）mg。齐拉西酮组60～160mg，平均剂量（96.37±28.01）mg。

1.3 标本采集 研究组在治疗前、后清晨6：00～7：00采集静脉血5ml，待充分凝固后3 000r／min离心10mim，分离血清，并储存于－20℃冷冻保存待测。

1.4 仪器和方法 雌二醇及睾酮检测采用美国BECKMAN COULTER公司的Unicel DXI 800型全自动微粒子化学发光分析仪（试剂盒为该公司配套，批内变异系数为4%，批间变异系数为7%）。严格按照试剂盒说明书进行操作，每天做室内质控，仪器保养。

1.5 统计方法 所有资料采用IBM SPSS Statistics Version21.0处理。研究组组内采用多因素方差分析和LSD法两两比较，组间采用单因素方差分析和独立样本t检验。结果采用均数±标准差（±s）表示。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前、后血清雌二醇水平比较 四组组间各时点比较：治疗前差异有统计学意义（t＝4.075、P＝0.008），治疗1、3、6个月差异有显著性（t＝14.849、P＝0.000，t＝23.241、P＝0.000、t＝18.486、P＝0.000）。其中在治疗前研究组两两比较差异均无统学意义（t＝－0.186、P＝0.853，t＝－0.060、P＝0.953，t＝0.256、P＝0.798），而研究组分别与对照组比较差异均有统计学意义（t＝－2.648、P＝0.010，t＝－2.561、P＝0.012，t＝－2.786、P＝0.007）；治疗1个月，利培酮组与阿立哌唑组、齐拉西酮组、对照组比较差异均有显著性（t＝－6.040、P＝0.000，t＝－6.402、P＝0.000，t＝－5.409、P＝0.000）；治疗3、6个月，利培酮组与阿立哌唑组、齐拉西酮组、对照组比较差异均有显著差异（t＝－8.544、P＝0.000，t＝－8.533、P＝0.000，t＝－6.296、P＝0.000；t＝－7.297、P＝0.000，t＝－7.084、P＝0.000，t＝－5.540、P＝0.000）；治疗1、3、6个月，阿立哌唑组、齐拉西酮组雌二醇水平逐渐升高，与对照组比较无统计学意义（t＝－1.784、P＝0.084，t＝－1.406、P＝0.163，t＝－1.148、P＝0.254；t＝－0.353、P＝0.725，t＝－0.672、P＝0.503，t＝－0.055、P＝0.956）。

研究组组内治疗前、后经多因素方差分析，差异均有显著性（P均＝0.000）。研究组组内两两比较显示：利培酮组治疗前与治疗1个月、3个月、6个月差异均有显著性（t＝－4.258、P＝0.000，t＝－4.040、P＝0.000，t＝－3.781、P＝0.000），治疗1个月与3个月、1个月与6个月、3个月与6个月差异均有统计学意义（t＝－2.289、P＝0.026，t＝－2.564、P＝0.013，t＝－2.011、P＝0.049）；阿立哌唑组治疗前与治疗1、3、6个月，治疗1个月与3个月差异均有显著性（t＝7.327、P＝0.000，t＝6.794、P＝0.000，t＝5.184、P＝0.000，t＝3.481、P＝0.001），治疗1个月与6个月、3个月与6个月差异无统计学意义（t＝1.377、P＝0.174，t＝－1.100、P＝0.276）；齐拉西酮组治疗前与治疗1、3、6个月差异均有显著性（t＝－5.143、P＝0.000，t＝－5.326、P＝0.000，t＝－4.509、P＝0.000），治疗1个月与3个月、1个月与6个月差异有显著性（t＝－4.564、P＝0.000，t＝－3.583、P＝0.001），治疗3个月与6个月差异无统计学意义（t＝－1.393、P＝0.169）。见表1。

表1 四组治疗前、后E2水平比较（±s，pg／ml）

表1 四组治疗前、后E2水平比较（±s，pg／ml）

注：与治疗前相比，治疗后＊P＜0.01。

治疗前 治疗1个月 治疗3个月 治疗6个月 F P 0.000阿立哌唑组 44.08±13.61 47.47±13.04＊ 49.78±13.57＊ 51.54±15.51＊ 11.515 0.000齐拉西酮组 43.47±12.66 48.71±13.78＊ 52.84±16.69＊ 54.13±16.69＊ 20.234 0.000对照组 54.40±24.64 54.40±24.64 54.40±24.64 54.40±24.64 － －F 4.075 14.849 23.241 18.486 － －P 0.008 0.000 0.000 0.000 －利培酮组 43.62±13.99 35.48±8.14＊ 32.75±7.37＊ 33.68±10.90＊ 28.012－

2.2 治疗前、后血清睾酮水平比较 四组组间各时点比较：治疗前差异有统计学意义（t＝2.693、P＝0.047），治疗1、3、6个月差异有显著性（t＝8.249、P＝0.000，t＝6.900、P＝0.000、t＝7.061、P＝0.000）。其中治疗前研究组两两比较差异均无统学意义（t＝0.804、P＝0.423，t＝0.365、P＝0.715，t＝0.462、P＝0.645），而研究组分别与对照组比较差异均有统计学意义（t＝2.853、P＝0.005，t＝2.177、P＝0.032，t＝2.686、P＝0.009）；治疗1个月，利培酮组与阿立哌唑组、齐拉西酮组、对照组比较差异均有显著性（t＝4.139、P＝0.000，t＝2.668、P＝0.009，t＝4.655、P＝0.000）；治疗3、6个月，利培酮组与阿立哌唑组、齐拉西酮组、对照组比较差异均有显著差异（t＝4.032、P＝0.000，t＝2.361、P＝0.020，t＝4.585、P＝0.000；t＝4.016、P＝0.000，t＝3.196、P＝0.002，t＝4.695、P＝0.000）；治疗1、3、6个月，阿立哌唑组、齐拉西酮组睾酮水平逐渐升高，与对照组比较无统计学意义（t＝0.650、P＝0.517，t＝1.952、P＝0.054，t＝0.738、P＝0.462；t＝1.973、P＝0.052，t＝0.933、P＝0.353，t＝1.490、P＝0.140）。

研究组组内治疗前、后经多因素方差分析，差异均有显著性（P均＜0.01）。研究组组内两两比较显示：利培酮组治疗前与治疗1、3、6个月差异均有统计学意义（t＝3.565、P＝0.001，t＝2.458、P＝0.017，t＝2.896、P＝0.005），治疗后1个月与3个月、1个月与6个月、3个月与6个月差异均无统计学意义（t＝1.056、P＝0.295，t＝0.074、P＝0.941，t＝1.262、P＝0.212）；阿立哌唑组治疗前与治疗1、3、6个月相比均有显著差异（t＝3.514、P＝0.001，t＝3.368、P＝0.001，t＝2.860、P＝0.006），治疗1个月与3个月、1个月与6个月、3个月与6个月差异无统计学意义（t＝0.084、P＝0.933，t＝0.971、P＝0.335，t＝1.792、P＝0.078）；齐拉西酮组治疗前与治疗1、3、6个月差异均有统计学意义（t＝2.084、P＝0.042，t＝－2.072、P＝0.043，t＝3.070、P＝0.003），治疗1个月与6个月、3个月与6个月差异有统计学意义（t＝2.087、P＝0.041，t＝2.105、P＝0.040），治疗1个月与3个月差异无统计学意义（t＝0.365、P＝0.717）。见表2。

表2 四组治疗前、后TESTO水平比较（±s，pg／ml）

表2 四组治疗前、后TESTO水平比较（±s，pg／ml）

注：与治疗前相比，治疗后＊P＜0.05，＃P＜0.01。

治疗前 治疗1个月 治疗3个月 治疗6个月 F P 0.002阿立哌唑组 0.43±0.18 0.38±0.16＃ 0.38±0.16＃ 0.38±0.15＃ 9.339 0.001齐拉西酮组 0.45±0.17 0.42±0.16＊ 0.41±0.18＊ 0.40±0.16＃ 5.368 0.010对照组 0.36±0.10 0.36±0.10 0.36±0.10 0.36±0.10 － －F 2.693 8.249 6.900 7.061 － －P 0.047 0.000 0.000 0.000 －利培酮组 0.46±0.18 0.49±0.14＃ 0.48±0.14＊ 0.49±0.14＃ 6.854－

3 讨论

阿立哌唑、齐拉西酮、利培酮是目前广泛应用的抗精神病药物，疗效可靠［1］。利培酮可有效改善患者阳性症状，减轻运动功能抑制及强直性昏厥等不良反应。相关女性患者临床结果表明，利培酮可提升血浆催乳素浓度，引发闭经、溢乳、性冷淡等［2］。阿立哌唑可有效改善精神分裂症的阴阳性症状及认知功能［3，4］。齐拉西酮具有5－HT1A 受体激动效 应及选择性5－HT再摄取抑制作用，可延缓体重增加，但与雌二醇及睾酮的关系则少有报道。

本课题研究表明，三种药物治疗前雌二醇水平明显比对照组低，与有关报道相似，推测雌二醇与患者病情呈正相关。治疗有效后，阿立哌唑及齐拉西酮组雌二醇逐渐升高，与对照组比较无明显差异。而利培酮治疗有效后却使雌二醇明显降低。据报道，催乳素可阻遏卵巢对促性激素的作用，女性患者若长期处于高催乳素状态，可使其雌二醇等明显不足。因此，利培酮组雌二醇水平明显比其他组低，推测与利培酮使催乳素大量增加有关，且这个效应要远大于药物治疗有效后升高雌二醇的效应，因此利培酮总体效应使雌二醇水平下降。由于雌激素具有一定的抗精神分裂症作用，故长期低雌激素会导致精神分裂症患者复发率增高。

睾酮是维持女性第二性征中的主要激素之一。据报道［5］，女性若睾酮处于较高水平，可引发高雄激素血症及肥胖、多毛、月经失调、性冷淡等代谢紊乱体征。邱松伟认为［6］，男性患者服用阿立哌唑和利培酮后睾酮水平没有明显变化，但女性患者服用此两药物后有无差异尚不清楚。

本研究采取随机对照方法比较三种药物对女性患者睾酮的影响。结果显示，治疗前研究组睾酮水平均明显比对照组高，可能是患者睾酮本身就处在比较高的水平，与病情有一定关系。治疗后随着病情好转，阿立哌唑和齐拉西酮可显著降低患者睾酮水平，且与健康人无异。而利培酮则可使睾酮明显升高，出现诸多不良反应，推测催乳素可以使睾酮明显升高，且这个效应要远大于药物治疗有效后降低睾酮的效应，但具体机制尚需进一步探讨。

综上所述，虽然三种药物疗效相当，但副反应差异较大。利培酮虽然价格低廉，疗效可靠，但其可使雌二醇降低，睾酮升高，使女性病情易复发，肥胖、月经不调、性冷淡等，治疗依从性差。因此，选择一种疗效好、副反应少的药物，如阿立哌唑、齐拉西酮等，对于患者病情稳定有较大意义。

［1］刘卫.非典型抗精神病药物对于首发精神分裂症患者疗效对比〔J〕.中国民康医学，2012，24（5）：556－557.

［2］肉孜完古丽，徐秋霞.阿立哌唑与利培酮对内分泌的对照研究〔J〕.中国医药指南，2012，6（15）：515－516.

［3］顾广善，黄振英.阿立哌唑与喹硫平治疗首发精神分裂症对照研究〔J〕.临床心神疾病杂志，2012，18（2）：110.

［4］陈庆红，张启权.阿立哌唑与奥氮平对首发精神分裂症患者糖脂代谢的影响〔J〕.临床心神疾病杂志，2012，18（5）：397.

［5］刘金霞.抗精神病药物对女性内分泌系统的影响研究〔J〕.中国医药指南，2013，11（12）：130－131.

［6］邱松伟，樊素琴.抗精神病药物对性激素的影响〔J〕.世界最新医学信息文摘，2013，13（20）：44－45.