替吉奥同步放化疗后单药序贯治疗老年进展期食管癌疗效观察＊

龙翔宇 王兴远

四川省广安市人民医院肿瘤科 638001

食管癌是我国常见肿瘤，由于多种原因，多数患者确诊时已到中晚期。由于食管癌发病年龄较大，老年患者（年龄＞65岁）占食管癌比例较大，对于不能手术老年食管癌患者，国内多项研究［1～3］认为，单药替吉奥同步放化疗取得较好的效果。但对进展期食管癌，如何提高局控率，提高生活质量，延长生存期成研究热点。近年来，我科对45例老年进展期食管癌患者采用了替吉奥同步放化疗后口服替吉奥序贯化疗，观察患者疗效，副反应，无进展生存时间，1、2年生存情况，现将相关结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年8月－2012年4月我科收治老年（年龄≥65岁）食管癌病例共45例，所有患者均行胃镜，食管吞钡，胸部上腹部增强CT，颈部彩超或颈部增强CT，评估分期，均经病理组织学检查证实的，并Kamofsky评分≥70分，预计生存期＞3个月，能口服药物和进食流质饮食，心肝肾功能基本正常并无放疗禁忌，签同意书，并经过医院伦理委员会批准。其中男32例，女13例，年龄65～78岁，平均年龄73.6岁。病理学类型均为鳞状细胞癌，其中低分化15例，中分化17例，高分化13例。其分期以2009非手术治疗食管癌临床分期为标准［4］，Ⅱ期（T2N1M0，T3N0～1M0）：18例，Ⅲ期（T4N0～2M0）：20例，Ⅳ期患者（TxNxM1）7例。Ⅳ期患者中，肺转移4例，肝转移2例，骨转移1例。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案：替吉奥胶囊60～80mg／（m2·d），据体表面积调整用量，2次／d，连服14d，停药7d，21d为1个周期，共2周期，同步三维适形放疗，并于放疗第1天开始口服替吉奥化疗。同步放化疗完成后，继续给予同方案的替吉奥化疗4～8周期或患者到不能耐受。治疗同时给予抑酸、营养支持治疗，对于呕吐较明显的给予5－HT3受体拮抗剂。

1.2.2 放疗方案：对食管局部：采用6MV－X射线，三维适形技术，在CT模拟定位，结合患者的胃镜，食管吞钡情况，估算病灶长度及侵犯深度，结合患者纵隔淋巴结情况等临床情况勾画肿瘤体积（GTV）。临床靶体积（CTV）在纵轴上，据GTV近端和远端各外放3～4cm，横轴上在GTV基础上外放0.5～1cm，并据具体高危区及淋巴结转移情况适当调整。PTV一般在CTV基础上外放0.5～1cm。所有上述靶区经两位以上高级职称医师讨论后确定，并与物理师一起根据剂量体积直方图（DVH）设计出优化的治疗方案。同时勾画邻近危及器官，严格控制脊髓受照量在45Gy以下，肺 （V20）＜30%，（V30）＜20%，心脏（V40）＜50%，（V50）＜40%并尽量减少左心室受量。放疗剂量 PTV：50.4Gy／28f，GTV：54Gy／30f。对后期有骨转移或其他部分转移者，适当选用放射治疗。

1.2.3 随访：所有患者治疗结束后2个月复查胸部、上腹部增强CT，食管吞钡，以后每2个月规律复查。

1.3 治疗毒副反应观察 采用RTOG标准，主要包括血液学相关指标、放疗相关并发症及胃肠道副反应。治疗前均对患者行基线评估，并努力将疾病本身症状与治疗引起的体征和症状区分开来。所有3级以上反应必须经两位以上高级职称医师讨论后确定。

1.4 疗效评定 按照RECIST评价标准将近期疗效分为完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partial response，PR）、疾病稳定（Stable disease，SD）和疾病进展（Progressive disease，PD）；CR＋PR计算有效率（Response rate，RR）。并计算中位无进展生存时间（Progression free survival，PFS）、中位生存时间、1年、2年生存率。

1.5 统计学分析 采用SPSS13.0软件进行统计学分析。采用Kaplan－Meier法描绘生存曲线。

2 结果

2.1 治疗结果及随访：其中1例在放疗剂量DT：45Gy时因治疗并发症停止放疗，后单用替吉奥口服化疗，其余所有患者均完成同步放化疗。45例患者共完成替吉奥化疗293周期，平均为6.5个周期。所有患者随访至2014年4月，随访时间24～30个月，中位随访26个月，其中2例失访。

2.2 近期疗效，中位无进展生存时间（Progression free survival，PFS）及生存时间。在治疗结束2个月复查胸部增强CT，食管吞钡评价疗效。所有患者均可评价，CR：13例（28.9%），PR：22例（48.9%），SD：7例（15.6%），PD：3例（6.7%）。中位 PFS为8.0（95%CI：5.54～10.45）个月。1、2年生存率分别为：60.0%、22.2%，中位生存时间：13.5（95%CI：10.87～16.20）个月。其生存曲线见图1。

图1 45例食管癌患者生存曲线

2.3 治疗毒副反应：治疗组1例患者在放疗45Gy／25f后出现难以耐受的咳嗽气喘后停止放疗，后单纯服用替吉奥化疗。近期不良反应主要表现为白细胞、血小板减少，胸骨后疼痛，进食困难加剧，干咳以及消化道反应。血液学毒性、放射性肺炎以1／2度为主，3／4度中性粒细胞、血小板减少发生率及放射性肺炎发生率分别为：31.1%、20.0%、6.7%。经对症支持治疗后均能完成治疗。截止到所观察时间，远期不良反应中出现有症状的肺纤维化2例，未见有Ⅲ级及以上的肺纤维化病变。详见表1。

表1 近期毒副作用发生情况〔n＝45，n（%）〕

3 讨论

替吉奥胶囊是一种新型的口服氟尿嘧啶衍生物，它是由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西钾（OXO）按照一定摩尔比组成。替加氟在肝脏中缓慢转为5－Fu，吉美嘧啶可抑制血液中5－Fu的降解的关键酶，从而延长5－Fu在血液中的时间，起到模拟5－Fu持续滴注抗肿瘤作用，进而提高抗肿瘤效力。奥替拉西钾分布于胃肠道，阻断5－Fu磷酸化所致代谢产物对肠道刺激，从而起到减轻胃肠道反应的作用。由于其能口服给药，使用方便，治疗副反应轻微，有放疗增敏作用。其多用于消化道肿瘤。国外多位学者将替吉奥联合铂类同期放化疗治疗食管癌：认为其疗效较好，缩短了住院时间，并提高了患者生活质量［5，6］。

老年食管癌患者由于有多种基础疾病，器官功能减退，以常规的氟尿嘧啶联合铂类同步放化疗毒副反应较明显，耐受性较差。近年来，国内报道：新一代氟尿嘧啶药物如希罗达［7］、替吉奥［1～3］单药同步放化疗治疗老年食管癌，由于不含铂类药物后，副反应明显降低，患者耐受好且疗效好。食管黏膜下淋巴管丰富，较易出现转移，对进展期食管癌，肿瘤负荷大，治疗后更易出现局部复发及远处转移，甚至在治疗时已有远处微转移。根据Skipper提出细胞杀伤假说，化疗药物是按一定百分比杀伤肿瘤细胞，因此治疗时需反复给药［8］。所以同步放疗使用2个疗程替吉奥减缓复发转移是显然不够的。那么，在同步放化疗后序贯给予替吉奥治疗，能否增加有效率，延长生存时间，目前国内未见有报道。

王向前［1］等采用替吉奥同步放化疗治疗30例老年食管癌患者，其CR15例（50.0%）；PR为10例（33.3%）；RR 为83.3%，1、2年生存率为分别为76.7%、56.7%。在本研究中，采用替吉奥同步放疗后序贯替吉奥单药治疗，CR：13例（28.9%），PR：22例（48.9%），RR达77.8%。1、2年生存率分别为：60.0%，22.2%，2年生存较之下降明显。笔者认为，研究偏奇不应忽视：在王向前研究中，有较多的早期食管癌患者入组，而在本研究中，Ⅲ～Ⅳ期患者比例较大。同时王向前等使用调强技术，放疗剂量为56～64Gy，而本组中的患者放疗剂量为54Gy。当然替吉奥序贯放化疗能否提高远期疗效需进一步随机对照试验明确。关于毒副反应、白细胞、血小板减少发生较明显，在后期中，笔者对在前次化疗中出现骨髓抑制的患者，在化疗后24～48h立即给予升白细胞、血小板，并定期复查血常规，采取积极预防措施，后期骨髓抑制发生率有所减少。同时，本研究中有较多患者出现恶心、呕吐，但大多较轻微，大多能耐受治疗。

综上所述：同步放化疗后序贯替吉奥单药化疗治疗老年进展期食管癌效果较好，副反应可以耐受，但需随机对照试验验证。

［1］王向前，蔡晶，顾红芳.放疗同步联合替吉奥治疗老年食管癌的临床观察〔J〕.临床肿瘤学杂志，2013，18（5）：434－437.

［2］苏中华.替吉奥化疗联合3－DCRT对中晚期食管胃结合部肿瘤的疗效观察 〔J〕.实用癌症杂志，2013，11（28）：681－682.

［3］李向阳，卜祥兆，周冲.三维适形放射治疗联合替吉奥治疗老年食管癌的临床观察〔J〕.现代肿瘤学，2013，21（10）：2263－2265.

［4］中国非手术治疗食管癌临床分期专家小组.非手术治疗食管癌的临床分期标准（草案）〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2010，19（3）：179－180.

［5］Tsuda T，Inaba H，Miyazaki A，etal.Prospective study of definitive chemoradiotherapy with S－1and nedaplatin in patients with stageⅡ／Ⅲ（non－T4）esophageal cancer〔J〕.Esophagus，2011，8（1）：45－41.

［6］Chang H，Shin SK，Cho BC，etal.A prospective phaseⅡtrial of S－1and cisplatin－based chemoradiotherapy for locoregionally advanced esophageal cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（4）：665－671.

［7］胡水清，朱卫国，甘雅娴.放疗联合希罗达和单纯放疗对老年食管癌生活质量的影响〔J〕.现代肿瘤学，2013，21（3）：563－565.

［8］孙燕，石运凯.临床肿瘤内科手册〔M〕.第5版.北京：人民卫生出版社，2008：72－73.