维生素D对免疫系统影响的研究进展

祁秋霞 祝大丽

[摘要] 维生素D是维持人体生命稳定的一种营养素，本质上亦是激素，属于类固醇激素。维生素D既往被认为能稳定体内钙磷水平。近年来，随着维生素D 受体在淋巴细胞、胰腺岛状细胞等的细胞核中被发现，以及后续研究发现维生素D对人免疫器官和免疫细胞均有一定的影响。本文将就维生素D对免疫系统影响的研究作一综述。

[关键词] 维生素D；免疫调节；免疫抑制

[中图分类号] R181.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）22-0157-04

Research progress of vitamin D effect on the immune system

QI Qiuxia ZHU Dali

Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101，China

[Abstract] Vitamin D is a particular nutrient which helps human a balanced life， its one of the essential species of Hormone， and it belongs to the Steroid Hormone. Vitamin D was recognized stable calcium and phosphorus levels in vivo. In recent years， as the vitamin D receptor was found in the nucleus of lymphocytes， cells of the pancreas island， and the follow-up study in which they found that vitamin D has some influences on human immune organs and immune cells. This paper will review the effects of vitamin D on the immune system.

[Key words] Vitamin D； Immune regulation； Immunosuppression

自1928年发现维生素D以来，对维生素D的研究主要集中于其对钙磷代谢的调节以及对佝偻病的治疗。1983年，随着维生素D受体（VDR）先后被Provvedini等和Bhalla等在单核巨噬细胞中发现，以及对VDR深入研究发现VDR在全身多个系统器官组织均有表达，提示活性维生素D作用广泛，尤其VDR在多种免疫组织、免疫细胞被发现后，维生素D对免疫系统的影响开始引人瞩目。

1 概述

1.1 维生素D的来源和转换

维生素D是维生素家族中的一员，本质上是激素，属于类固醇激素，是维持人体生命稳定所必需的维生素，包括维生素D2（麦角骨化醇）和维生素D3（胆骨化醇）。食物中的维生D2来源于植物，维生素D3富含于多脂鱼类如三文鱼和鲭鱼中，但人类维生素D主要来源于皮肤的光照合成即人类皮肤中的7-脱氢胆固化醇经紫外线照射转变成维生素D3。维生素D2和维生素D3在人体内必需经过两次羟化作用后才能发挥生物效应。维生素D与血浆中的维生素D结合蛋白结合后被转运至肝脏，在25-羟基化酶作用下形成25-羟基维生素D3（25-OH-D3），后者再与α球蛋白结合后被转移到肾脏，在线粒体中进行羟基化，生成具有生物活性以及超强结合受体能力的1，25-（OH）2-D3，即骨化三醇，骨化三醇是体内维生素D最重要的活性形式，经血液循环输送至各个靶器官发挥作用。

1.2 维生素D受体

早在1983年，VDR就在人单核巨噬细胞中被发现，维生素D最先被认识到能稳定体内钙磷水平，它通过与小肠上皮细胞、肾细胞、甲状腺细胞、骨细胞上的受体结合来发挥调节体内钙、磷平衡的作用，这是维生素D为人们所熟知的最经典的作用。随着1，25-（OH）2-D3和核维生素D受体（nVDR）在胰腺岛状细胞、淋巴细胞等细胞中被发现，维生素D对免疫功能的影响开始引起人们的关注。nVDR是一种核受体，1，25-（OH）2-D3通过与nVDR结合并与视黄醇x受体（RXR）形成异源二聚体，然后激活或抑制相应DNA上调控区的基因转录，通过影响mRNA的表达和蛋白质的合成来发挥生物功能[1，2]。

2 维生素D对免疫系统的影响

近年来大量研究表明维生素D对免疫功能尤其是对细胞免疫具有调节作用，对免疫器官、免疫细胞、细胞因子均有不同程度的影响。

2.1 维生素D对胸腺、脾脏细胞增殖及功能的影响

众所周知，胸腺是T细胞发育的场所，而脾脏内含有大量的淋巴细胞和巨噬细胞，胸腺和脾脏分别是细胞免疫和体液免疫的中心。T细胞是细胞免疫的主要效应细胞，B细胞是体液免疫的主要效应细胞，这两种效应细胞随着血循环到达全身各处发挥免疫功能。脾脏和胸腺的质量在一定程度上能够反映机体免疫功能的强弱[3]。宋淑军等[4]通过糖皮质激素诱导免疫抑制模型小鼠，测量后发现小鼠的体重、胸腺指数、脾脏指数、淋巴细胞CD4/CD8+比值以及脾脏T淋巴细胞增殖能力均显著低下，而给予维生素D后的小鼠脾脏和胸腺指数显提著高，CD4/CD8比值有所提高，同时脾脏淋巴细胞的增殖能力也显著提高。因此认为，维生素D使免疫抑制模型小鼠免疫功能得到部分恢复。

2.2 维生素D对T细胞的影响

T细胞有CD4+T细胞和CD8+T细胞2个亚群，前者主要是辅助性T细胞（Th），后者包括杀伤性T细胞（Tc）和抑制性T细胞（Ts）。机体免疫功能稳定性可以通过CD4/CD8比值来反映，这是一项反映细胞免疫平衡与否的敏感指标，当比值上升时说明机体内的免疫应答以正调节为主，而比值下降或者比例倒置时，说明机体的免疫功低下乃至免疫抑制[5]。宋淑军等[4]发现维生素D能明显提高CD4/CD8比值。

有人认为[5]只有被促分裂原活化的T细胞或被EB病毒活化的B细胞才表达VDR，而静止期的T、B淋巴细胞并无此种表达。近年国外有学者认为体内T细胞被促分裂原（病原）活化后还不会立刻反应，除了表达VDR外，VDR还必须接触到足量的维生素D才能启动免疫机制。活化后的T细胞分裂出杀伤T细胞和辅助T细胞两种细胞[6]。辅助T细胞（Th）能转化出Th1和Th2两种亚群，分别介导细胞免疫和体液免疫，Th1分泌IL-2，IFNγ和TNF-α，Th2分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-10[7]。TH1和TH2互为抑制性T细胞，有研究表明[8，9]维生素D能抑制T细胞的增殖及分泌，尤其是Th1，维生素D能抑制Th1产生IL-2和IFN-γ，从而减少其诱导B淋巴细胞分泌IgG，类，并通过增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，增强Th2细胞反应，促进Th1细胞向Th2细胞转化，调控TH1/TH2免疫偏移。国内学者祁晓平等[10]研究表明，1，25-（OH）2-D3可以影响Th1/Th2型细胞因子的分泌情况，能有效抑制脂多糖诱导的淋巴细胞增殖和炎性细胞浸润，这为临床应用1，25-（OH）2-D3防治以Th1型免疫反应为主的临床疾病（诸如急性炎性反应、同种异体排斥反应、自身免疫性疾病等）提供了依据。

Th17是不同于Th1和Th2的辅助性T细胞的另种一亚群，这种细胞能分泌IL-17，IL-17对杀灭病原微生物发挥着重要作用，但同时亦可引起严重的炎症反应，维生素D可通过抑制IL-17基因的直接转录来减少IL-17的分泌，从而减少机体的过度炎症反应[11，12]。

2.3 维生素D对B淋巴细胞的作用

早有研究证实B细胞上有VDR的表达，而且只有活化状态的B细胞才有VDR表达。近年来有研究[13，14]发现维生素D可通过对辅助性T细胞的调节来对B淋巴细胞进行间接调节，亦可直接抑制B细胞的分化增殖及免疫球蛋白的产生，对浆细胞的分化和记忆细胞的类别转化有抑制作用，从而诱导活化的B细胞凋亡；维生素D还可对B细胞的维生素D受体、CYP27B1、p27基因的表达进行调节，这表明维生素D在B细胞紊乱性疾病如系统性红斑狼疮等疾病中有很多的应用价值。

2.4 维生素D与单核巨噬细胞的联系

研究表明[15，16]维生素D能抑制原核细胞增殖，促使单核细胞分化成熟为巨噬细胞，巨噬细胞能产生前列腺素E（一种免疫抑制剂），亦能将加工处理过的病原体传递给Th细胞，能增强干扰素γ合成，干扰素γ促使维生素D本身的产生，这是一个正反馈调节，由此可知维生素D还加强了单核巨噬细胞的免疫功能。已有研究[17]说明维生素D可增加巨噬细胞内自由基和活性氧的释放，此两种物质可介导破坏细菌膜结构和病毒蛋白质，对多种病原体具有杀伤和抑制作用，从而能增强肝脏热休克蛋白合成，因此，维生素D间接促进热应激反应热休克蛋白的表达，对组织细胞起到保护作用[18]。

维生素D还可通过调节抗生物肽如抗菌肽（CAPA）和β-防御素2的基因表达来增加单核巨噬细胞杀灭病原微生物的作用[19]。维生素D也可影响单核巨噬细胞对分支杆菌、某些病原微生物和肿瘤细胞的作用。

2.5 维生素D对抗原提呈细胞的影响

抗原提呈细胞（APC）是指具有摄取、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，又称辅佐细胞。分为专职抗原提呈细胞和非专职抗原提呈细胞，前者有：树突状细胞、B淋巴细胞等，后者常见的有：内皮细胞、成纤维细胞等。

树突状细胞（DC）是到目前为止被认为功能最强大的抗原提呈细胞。DC的来源有两个途径：①骨髓样干细胞来源的MDCs，与单核细胞、粒细胞有共同的前体，比如朗格汉斯细胞。②淋巴样来源的有LDCs或称PDCs，与T细胞、NK细胞有共同的前体。MDCs是专职的抗原提呈细胞，而PDCs主要参与免疫耐受。

早些年的研究[20]表明1，25-（OH）2-D3能够抑制单核细胞向DCs分化；而且还能抑制幼稚DCs的成熟，而T细胞不能被激活，抗原呈递能力被降低，DCs亦可下调主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子和共刺激分子CD40的表达，使IL-12分泌减少，IL-10分泌增加，产生免疫耐受。近年研究发现被维生素D抑制的DCs，仍然能激活CD4+T淋巴细胞并将致耐受性传递给被抗原激活的受体细胞，这种耐受性传递被认为与L-10有关[21]。

3 维生素D对免疫性疾病的影响

基于维生素D能抑制Thl细胞的活性，减弱Thl细胞调节免疫应答，维生素D在免疫性疾病及器官移植免疫反应中有广泛的应用前景。

3.1 维生素D与1型糖尿病

1型糖尿病是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。有研究[22]发现母亲怀孕期的低维生素D水平，可增加胎儿生后发生自身免疫性糖尿病的风险；相反，若在怀孕期间或婴幼儿期补充维生素D则能降低1型糖尿病的发生率。低水平维生素D亦可能增加发生酮症酸中毒的风险[23]。国内学者朱焰等[24]研究认为维生素D在儿童T1DM发病中的存在潜在保护效应，李雪艳等[25]亦发现规律、足量服用维生素D能降低T1DM的发病率。

3.2 维生素D与风湿性关节炎

风湿性关节炎是一种以滑膜炎和骨侵蚀为主要病理特征的自身免疫性疾病，已经证实在此病主要病损部位的关节软骨细胞、滑液细胞和巨噬细胞上均有VDR表达。维生素D与VDR结合之后，可作通过树突状细胞和T、B淋巴细胞来抑制炎症细胞因子的分泌，如抑制白细胞介素（IL）-17、干扰素-γ等的合成，促进抗炎细胞因子的分泌，参与风湿性关节炎患者的免疫调节[26]。Pelajo等[27]研究发现补充维生素D可预防或延缓早期胶原性关节炎小鼠关节炎的发生，并且可避免模型鼠的关节炎进展和恶化。近来，多项研究表明维生素D对关节症状、病情评估等均有影响，如晨僵、关节肿胀指数、关节压痛数、血沉、CRP等[28，29]。

3.3 维生素D与其他疾病

有研究表明系统性红斑狼疮患者普遍存在维生素D含量低下的情况，系统性红斑狼疮患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢，从而导致患者维生素D缺乏，而低维生素D水平则又可能会引起一个持续炎症的过程[30，31]。

维生素D能够防止自身免疫性脑炎模型的实验小鼠的疾病进展[32]。同时，维生素D3可通过抑制T细胞激活和白介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素（IFN-γ）等细胞因子的分泌，与哮喘的严重程度及疾病控制有关，在预防儿童哮喘方面发挥重要的作用[33]。此外，维生素D与多发性硬化症、溃疡性结肠炎、强制性脊柱炎、干燥综合征、自身免疫性肝病、白塞病、家族型银屑病等自身免疫性疾病的发生发展亦有研究。

4 维生素D与器官移植

维生素D的免疫抑制作用已经被尝试着运用于器官移植方面，并被证实能够明显延长移植器官的存活时间。早些年就发现维生素D及其类似物在动物实验中能够明显延长移植肝的寿命，近年，Bitetto等[34]报道称1，25-（OH）2-D3在人肝移植（LT）中亦能减低排斥反应的发生率并且能够诱导免疫耐受。Xing等[35]研究认为1，25-（OH）2-D3可能是通过增加Treg而减少排斥反应的发生率。Sheikh-Ali等[36]的研究结果表明低水平1，25-（OH）2-D3与排斥反应之间没有明显联系，但是维生素D水平低于30 μg/L的患者，其排斥反应的发生率会增加。Corey等[37]发现终末期肝病在等待肝移植的患者，其维生素D水平低下及骨疾病非常普遍，通过纠正后患者多能维持正常的血钙水平，并没有发展为继发性甲状旁腺功能亢进。Chaney等[38]的研究结果亦表明在评估等待接受肝移植患者的过程中、重度维生素D缺乏很普遍，在增加维生素D替代治疗后大多能得到改善，但患者维生素D的缺乏与肝脏移植及其功能状态、骨折和肝移植后的再入院率之间并没有明显关联。

此外，近年有关维生素D对延长移植物如胰岛、皮肤、肾脏等的影响均匀研究。

总之，越来越多的研究证实1，25-（OH）2-D3倾向于诱导移植术后的免疫耐受，能明显降低排斥反应的发生率，但要证明上述结果还需要更多研究人员通过加大样本的病例开展前瞻性对照研究来证实。

5 问题与展望

目前，人们对维生素D在免疫系统的分子作用机制方面的研究已经取得了重要进展。这些研究成果使得维生素D及其类似物在治疗免疫性疾病中取得了重大突破，但维生素D在治疗免疫性疾病时的量效关系尚有待解决，且维生素D的作用机制是否依赖于其对钙磷水平的调节亦不甚清楚。另外，维生素D抑制移植器官的免疫反应尚基于大量的动物实验，其能否作为一种新的移植器官免疫反应的治疗药物有待进一步研究与证实。

[参考文献]

[1] 杭雁. 维生素D对人免疫功能影响的研究[J]. 内蒙古医学院学报，2010，32（1）：43-46.

[2] Baeke F，Takiishi T，Korf H，et al. Vitamin D：Modulator of the immune system[J]. Current Opinion in Pharmacology，2010，10（4）：482-496.

[3] Lu YM，Zhang H. Effects of electroacupuncture on T-lymphocytes，spleen index，thymus index and lymphopoiesis levels in strenuous exercise-induced stress rats[J]. Acupuncture Research，2012，37（2）：136-139.

[4] 宋淑军，刘俊丽，徐冰心，等. 维生素D对糖皮质激素免疫抑制模型小鼠免疫功能的影响[J]. 中华临床医师杂志，2013，7（23）：10802-10805.

[5] Monteiro P，Perez I，Laguno M，et al. Dual therapy with etravirine plus raltegravir for virologically suppressed HIV-infected patients：A pilot study[J]. Antimicrob Chemother，2013，69（3）：742-748.

[6] Kongsbak M，Schjerling P，Olgaard K，et al. Vitamin D controls T cellantigen receptor signaling and activation of human T cells[J]. Nat Immunol，2010，11（4）：344-349.

[7] Kongsbak M，Levring TB，Geisler C，et al. The vitamin d receptor and T cell function[J]. Front Immunol，2013，4：148.

[8] Back O，Blomquist HK，Hernell O，et al. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy[J]. Acta Derm Venereol，2009，89（1）：28-32.

[9] Hughes DA，Norton R. Vitamin D and respiratory health[J].Clin Exp Immunol，2009，158（1）：20-25.

[10] 祈晓平，黎介寿. 1，25-二羟维生素D3对Th1优势应答小鼠免疫功能的影响[J]. 解放军医学杂志，2006，31（11）：1053-1055.

[11] Bettelli E，Korn T，Kuchroo VK. Th17：The third member of the effector T cell trilogy[J]. Curr Opin Immunol，2007， 19：652-657.

[12] Pludowski PL，Holick MF，Pilz S，et al. Vitamin D effcts on musculoskeletal health，immunity，autoimmunity，cardiovascuIar disease，cancer，fertility，pregnancy，dementia and mortality-A review of recent evidence[J]. Autoimmun Rev，2013，12（10）：976-989.

[13] Chun RF，Liu PT，Modlin RL，et al. Impact of vitamin D on immune function：Lessons learned from genome-wide analysis[J]. Front Physiol，2014，5：151.

[14] Hewison M. Vitamin D and the immune system：New perspectives on an old theme[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2010，39（2）：365-379.

[15] Guillot X，Semerano L，Saidenberg-Kermanac'h N，et al.Vitamin D and inflammation[J]. Joint Bone Spine，2010，77（6）：552-557.

[16] Tiosano D，Wildbaum G，Gepstein V，et al. The role of Vitamin D receptor in innate and adaptive immunity：A study in hereditary Vitamin D-resistallt rickets patients[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（4）：1685-1693.

[17] Lee JS，Yang CS，Shin DM，et al. Nitric oxide synthesisis modulated by 1，25-Dihydroxyvitamin D3 and Interferon-γin human macro-phages after mycobacterial infection[J].Immune Network，2009，9（5）：192-202.

[18] 关莎莎，刘全忠. 维生素D3的作用机制及在抗感染中的作用[J]. 皮肤性病诊疗学杂志，2011，18（3）：213-215.

[19] White JH. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptideex pression：Past，present and futute[J].The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2010，121（1）：234-238.

[20] Royal W，Mia Y，Li H，et al. Peripheral blood regulatory T cell measurements correlate with serum vitamin D levels in patients with multiple sclerosis[J]. J Neuroimmunol，2009，213（1-2）：135-141.

[21] Di Rosa M，Malaguarnera M，Nicoletti F，et al. Vitamin D3：A helpful immunomodulator[J]. Mmunology，2011，134（2）：123-139.

[22] Chakhtoura M，Azar ST. The role of vitamin d deficiency in the incidence，progression，and complications of type 1 diabetes mellitus[J]. Int J Endocrinol，2013，2013，148673.

[23] 高真. 25-羟维生素D与儿童1型糖尿病及酮症酸中毒的相关性研究[J]. 中国现代应用药学，2012，29（5）：466-468.

[24] 朱焰，周静，叶洪舟. 25-羟维生素D与儿童1型糖尿病及酮症酸中毒的相关性研究[J]. 临床儿科杂志，2011， 29（12）：1118-1120.

[25] 李雪艳，李利华，吴新华. 维生素 D 和糖尿病[J]. 国际内分泌代谢杂志，2011，31（4）：252-254.

[26] 洪琼，徐建华. 1，25-二羟基维生素 D3与其受体在类风湿关节炎中的作用研究进展[J].安徽医学，2012，33（3）：371-373.

[27] Pelajo CF，Lopez-Benitez JM，Miller LC. Vitamin D and auto-immune rheumatologic disorders[J]. Autoimmun Rev，2010，9（7）：507-510.

[28] Craig SM，Yu F，Curtis JR，et al. Vitamin D status and its associations with disease activity andseverity in African Americans with recent onset rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2010，37（2）：275-281.

[29] Kerr GS，Sabahi I，Richards JS，et al. Prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis and associations with disease severity and activity[J]. J Rheumatol， 2011，38（1）：53-59.

[30] Ben-Zvi I，Aranow C，Mackay M，et al. The impact of vitamin D on dendritic cell function in patients with systemic lupus erythematosus[J]. PLo S One，2010，5（2）：919.

[31] Zold E，Barta Z，Bodolay E. Vitamin D deficiency and connective tissue disease[J]. Vitamins and hormones，2011， 86（10）：261-286.

[32] Lng K，Nguyn LTH. The beneficial role of vitamin D in systemic lupus erythematosus （SLE）[J]. Clinical Rheumatology，2012，31（10）：1423-1435.

[33] 冉扬，刘定坤，田芬，等. 哮喘患儿血清 1，25-二羟维生素 D3水平与哮喘严重程度及控制的关系[J]. 儿科药学杂志， 2015，21（2）：4-7.

[34] Bitetto D，Fabris C，Falleti E，et al. Vitamin D and the risk of acute allograft rejection following human liver transplantation[J]. Liver Int，2010，30（3）：417-444.

[35] Xing T，Qiu G，Zhong L，et al. Calcitriol reduces the occurrence of acute cellular rejection of liver transplants：A prospective controlled study[J]. Pharmazie，2013，68（10）：821-826.

[36] Sheikh-Ali M，Keaveny AP，Chamseddin A，et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and acute cellular rejection in liver transplant patients[J]. Endocr Pract，2014，11：1-17.

[37] Corey RL，Whitaker MD，Crowell MD，et al. Vitamin D deficiency，parathyroid hormone levels，and bone disease among patients with end-stage liver disease and normal serum creatinine awaiting liver transplantation[J]. Clin Transplant，2014，28（5）：579-84.

[38] Chaney A，Heckman M，DiehI N，et al. Effectiveness and Outcomes of Current Practice in Treating Vitamin D Deficiency in Patients Listed for Liver Transplantation[J].Endocr Pract，2015，18：1-26.

（收稿日期：2015-04-27）c