泼尼松联合吗替麦考酚酯对IgA肾病患者血清中VEGF和MMP—9的影响研究

李志强+++张胜志

[摘要] 目的 探讨泼尼松联合吗替麦考酚酯对IgA肾病患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的影响。 方法 选取2012年6月～2014年6月在本院接受治疗的102例IgA肾病患者作为研究对象，将其按照随机、自愿的原则分为对照组和观察组，每组51例。对照组患者在常规治疗基础上加用泼尼松治疗，观察组在对照组基础上采用吗替麦考酚酯治疗，两组疗程均为6个月。比较两组患者的临床疗效、血清VEGF和MMP-9的变化情况。 结果 观察组患者的显效率为84.3%，显著高于对照组的54.9%，差异有统计学意义（χ2=5.653，P=0.024）。治疗前两组血清VEGF和MMP-9水平差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组血清VEGF和MMP-9水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（均P<0.05），且观察组较对照组下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 泼尼松联合吗替麦考酚酯能够有效提高IgA肾病患者的治疗效果，可能与下调血清VEGF和MMP-9水平的表达有关。

[关键词] IgA肾病；泼尼松；吗替麦考酚酯；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶-9

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）07（a）-0129-03

IgA肾病是一种特殊的肾脏疾病，组织病理学特点表现为肾小球毛细血管襻外增生，并且伴有毛细血管壁的坏死和多种炎症细胞的浸润，可见新月体的形成[1]，其临床表现主要为反复发作的肉眼血尿以及持续性镜下血尿和（或）蛋白尿。流行病学研究显示，此病好发于亚太地区的青壮年男性，占原发性肾小球疾病的30%～40%[2]。目前大多数研究认为，该疾病与发生于IgA分子的糖基化异常和沉积于系膜区所造成的肾小球损伤有关[3]。IgA肾病若得不到及时的诊断和治疗则会很快出现肾功能的严重损害。血管内皮生长因子（VEGF）具有促进血管内皮生长的作用，对于肾脏血管的形成具有重要影响，而基质金属蛋白酶-9（MMP-9）则具有降解细胞外基质的作用，研究显示，两者在IgA肾病的发生发展过程中发挥了重要的作用[4-5]。对于尿蛋白量较大的IgA肾病患者，经ACEI或ARB等治疗后，未见明显好转者，泼尼松则是治疗IgA肾病的基本药物。吗替麦考酚酯是一种新型的免疫抑制剂，能够有效阻断嘌呤的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，已经广泛应用于自身免疫性疾病的治疗[6]。本研究旨在探讨泼尼松联合吗替麦考酚酯治疗IgA肾病的临床效果，并观察IgA肾病患者治疗前后血清VEGF和MMP-9的变化水平，推测其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年6月～2014年6月在本院接受治疗的102例IgA肾病患者作为研究对象，所有患者均经肾脏穿刺的病理结果确诊，诊断标准参考2011年中华医学会肾脏病学分会制订的《临床诊疗指南：肾脏病学分册》[7]，并排除合并肿瘤、感染以及其他肾脏疾病和近3个月有手术史的患者。将所有患者按照随机、自愿的原则分为对照组和观察组，每组51例。对照组男29例，女22例；年龄22～68岁，平均（45.6±8.3）岁。观察组男28例，女23例；年龄21～67岁，平均（46.2±8.4）岁。两组患者在性别、年龄和病情方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均给予常规治疗，包括稳定血压、降脂、抗血小板聚集、利尿及保护肾脏治疗。对照组在常规治疗基础上加用泼尼松（天津药业集团新郑股份有限公司，国药准字H41021039）治疗，0.5 mg/（kg·d）口服，两个月后逐渐减量；观察组在对照组治疗基础上采用吗替麦考酚酯分散片（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20052083）治疗，1.0～1.5 g/d，分2次口服，治疗3个月后用量减半。所有患者疗程均为6个月，比较两组患者治疗前后的临床效果和血清VEGF、MMP-9的变化情况。

1.3 血清VEGF和MMP-9的检测

所有患者确诊后，于治疗前和治疗18个月后的次日清晨空腹抽取外周静脉血10 ml，并存放于-20℃冰箱中待检，所有标本均在抽血3 d内检测，采用ELISA法检测，试剂盒由上海锐聪科技发展有限公司提供，检测过程严格按照说明书进行。

1.4 临床效果评定

根据参考文献[8]中提供的方法进行评定，分为4个等级。完全缓解：多次查尿常规均显示尿蛋白阴性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血清白蛋白正常，肾功能正常；显著缓解：多次查尿蛋白定量均<1.0 g/24 h，血清白蛋白含量较治疗前明显上升，肾功能基本正常；部分缓解：多次查尿蛋白定量均<3.0 g/24 h，血清白蛋白部分改善；无效：多次查尿常规均提示尿蛋白无明显改善，仍存在肾病综合征表现。显效率（%）=（完全缓解+显著缓解）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料用x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

观察组患者的显效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.653，P=0.024）（表1）。

2.2 两组患者血清VEGF和MMP-9的比较

治疗前两组血清VEGF和MMP-9水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者的血清VEGF和MMP-9水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组较对照组下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3 讨论

IgA肾病是一种由环境、遗传因素和免疫因素等多种原因共同导致的自身免疫性疾病，其具体的发病机制尚并不清楚[9]。该病进展迅速，若不及时治疗极易发生肾功能衰竭。目前临床上治疗IgA肾病多采用对症治疗，但是并无统一的治疗方案。糖皮质激素是治疗IgA肾病的传统药物之一，研究显示，激素联合免疫抑制剂治疗IgA肾病可以延缓患者的病情，减少蛋白尿、减轻肾组织的病理损伤[10]。黎北林[11]的研究显示，在常规治疗基础上单用泼尼松治疗仅能使54.3%（19/35）的IgA肾病患者的病情显著缓解。吗替麦考酚酯是一种新型的免疫抑制剂，具有高效、选择性、可逆性和非竞争性，其作用机制是通过抑制黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶来抑制鸟嘌呤的经典合成途径，从而阻断淋巴细胞的分裂和增殖。研究显示，吗替麦考酚酯可以显著改善肾脏的内环境，延缓肾小球硬化的发展过程[12]。此外，吗替麦考酚酯还可以减轻机体的不良免疫应答，促进机体免疫调节功能形成良性循环，最终实现治疗IgA肾病的目的。本研究显示，应用泼尼松联合吗替麦考酚酯治疗IgA肾病可以显著提高治疗效果，其临床疗效明显优于单用泼尼松治疗。

血清VEGF和MMP-9是近年来研究较多的细胞因子，研究显示，VEGF可以直接作用于血管内皮细胞，从而引起内皮细胞的增殖，而MMP-9可以降解细胞外基质，多数学者认为两者在IgA肾病的发展过程中扮演重要的角色[13-14]。泼尼松和吗替麦考酚酯都具有免疫抑制作用，能够降低机体内的炎症因子水平。本研究显示，在应用泼尼松的基础上加用吗替麦考酚酯可以明显增强免疫调节作用，联合应用组患者的血清VEGF和MMP-9水平降低程度明显优于单用泼尼松组，而且治疗效果也明显提高，与陈伟光等[15]的研究结果一致。

综上所述，泼尼松联合吗替麦考酚酯能够有效提高IgA肾病患者的治疗效果，可能与下调血清VEGF和MMP-9水平的表达有关。

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（收稿日期：2015-01-08 本文编辑：李秋愿）