炎症性肠病的营养支持治疗进展回顾

王 龙 辛 毅

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组发病机制尚不完全清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’S disease，CD)。饮食与其发病密切相关，特别是高糖、高脂肪等饮食，可能是增加IBD 发病率的启动原因之一，同样食物在疾病的发展和治疗过程中也起着重要作用。我国近10 余年来本病就诊人数呈逐步增加趋势非常明显，IBD 在我国已成为消化系统常见病。近年来我国IBD 的诊治水平有了很大提高，而营养支持治疗作为炎症性肠病治疗中的一个重要组成部分［1］，也越来越得到重视。

由于IBD 治疗的复杂性和易复发性，其治疗主要目标为诱导和维持临床缓解以及黏膜愈合、防治并发症、改善患者生活质量。炎症性肠病症状急性期以炎症反应为主，远期以各种并发症为主。疾病急性期的诱导缓解多用氨基水杨酸制剂、激素、免疫抑制剂、英夫利昔单抗等一种或多种药物联合的综合治疗以诱导缓解和维持治疗，部分症状较为严重的患者需外科手术治疗，对于远期并发症目前尚未发现十分有效的治疗方法。IBD 的治疗手段多种多样，而营养支持治疗贯彻始终，并在诱导缓解和维持缓解、防治各种严重并发症等治疗中发挥越来越重要的作用。2013 年12 月中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组组联合中华医学会肠外与肠内营养学分会及国内部分胃肠外科专家讨论制定了《炎症性肠病营养支持治疗专家共识》(以下简称《共识》)，首次对营养支持治疗的意义、营养风险的筛查、营养支持治疗的方法和实施以及效果评价进行了系统论述。《共识》不应是研究的终结，而是研究的一个全新的起点，此后仍有大量的研究性文章对营养支持治疗的方法进行探讨。本文重点对《共识》发布前后的炎症性肠病营养支持治疗的方法、个体选择实施以及风险评估进行回顾和进一步探讨。

1.营养支持在炎症性肠病治疗中的地位

1.1 营养不良与IBD 的关系 营养不良的原因有进食的减少、从肠道黏膜表面流失的营养增加、病情活动期患者存在高分解代谢状态，增加能量消耗以及治疗药物(如激素、柳氮磺吡啶等)对营养和代谢产生不良影响等。回肠病变、回肠切除以及治疗药物等因素的影响常导致维生素B12和叶酸以及铁、镁、脂溶性维生素、维生素C 缺乏［2］。如果使用激素，骨质减少和骨质疏松发病率会进一步提高。IBD 患者伴发营养不良在住院患者中占20%～85%［3］。IBD 急性期患者易出现体重下降、低蛋白血症、贫血及维生素(尤其是维生素D 和维生素B12)和微量元素缺乏。而儿童期IBD 患者有40%出现生长发育迟缓，临床表现为体重增长不足，营养不良性发育障碍［2］。营养不良的表现形式多种多样，其中以蛋白质能量型营养不良多见，表现为消瘦和体重下降，低蛋白血症、生长发育迟缓、贫血、电解质和维生素缺乏等，疾病后期也可以呈现为混合型营养不良。严重的营养不良可造成病情持续不缓解甚至恶化，削弱患者抗感染能力，影响手术切口和肠吻合口愈合，延长住院时间，增加手术并发症发生率和病死率，降低生活质量。营养不良也是造成IBD 儿童和青少年生长发育迟缓和停滞的主要原因［1］。因此在IBD 的治疗中营养支持有着举足轻重的地位。

1.2 营养支持在炎症性肠病治疗中的作用 营养支持的作用包括补充、支持、治疗;IBD 营养支持不但能够改善患者营养状况，提高生活质量，减少手术并发症，还能够诱导和维持CD 缓解，促进黏膜愈合，改善自然病程。另一方面，儿童和青少年炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患者占总IBD 患者的25%。对于儿童IBD，最突出的特点是慢性肠道炎症对生长、发育的潜在影响［4］，包括生长受损、青春期和发育延迟。儿童的生长发育主要由激素和营养介导，IBD导致长期慢性热量不足是导致生长受损的一个重要、也是可干预的原因，包括慢性炎症相关厌食症、炎性细胞因子所致摄食量减少、肠道丢失蛋白质、吸收不良、分解代谢增加及药物毒性作用等原因，均可使IBD 儿童易患营养不良。营养缺乏可影响GH 的分泌、增加蛋白酶活性、降低三元复合物的稳定性，从而影响生长，因此营养支持治疗对于儿童和青少年尤为重要。

有研究表明，皮质激素对CD 的缓解率约为80%，肠内营养约为60%，且激素诱导缓解所需时间较短［5］，但激素不应用于维持缓解治疗［6］。对于青少年克罗恩病患者，因其身体正处于生长发育阶段，治疗时首选肠内营养疗法。营养支持可以调节肠道黏膜免疫。CD 患者可有特征性的腹腔内脂肪积聚及肠系膜脂肪组织肥大，近期李毅、朱维铭等人的一项包括38 例患者的研究显示，全肠内营养治疗可以诱导和降低内脏脂肪面积，而肠系膜脂肪指数和CD 活动指数及C 反应蛋白相关［7］。

2.营养支持治疗的实施方法

炎症性肠病营养支持治疗指证:营养不良或有营养风险的患者、围手术期患、营养支持治疗诱导和维持缓解、合并肠功能障碍的患者视情况予短期或长期营养支持治疗;根据营养支持治疗实施的地点又分为院内营养支持、家庭营养支持。

2.1 营养支持治疗的适应症 专家共识提出IBD 营养支持治疗的适应症为:①营养不良或有营养风险的患者，以及生长发育迟缓、营养摄入不足的儿童。②围手术期患者合并营养不良或有营养风险时，术前需要纠正营养不良。③合并肠道功能障碍患者的短期或长期营养支持［1］。专家共识的适应症还包括用营养支持治疗来诱导IBD 的治疗以及IBD 维持缓解的治疗，该适应症有:①儿童和青少年CD 患者治疗的诱导和维持缓解，首选肠内营养治疗。②药物治疗无效，药物治疗有禁忌或发生严重并发症者。

2.2 营养风险筛查和营养评估 营养风险筛查和营养评估是评估和判断其是否需要营养干预的重要手段，对于IBD 应常规进行营养风险筛查。营养风险筛查包括儿童营养不良、发育迟缓的营养不良筛查和成人营养不良筛查。筛查工具有多种，《共识》推荐使用营养风险筛查工具2002(NRS-2002)。NRS2002 是欧洲肠外肠内营养学会基于128 个临床随机对照研究的成果所制订的，是目前唯一一个建立在循证医学基础上的营养风险筛查工具［8］。NRS-2002 评分≥3 分提示有营养风险，需要进行营养支持治疗［9］。营养评估是进行营养风险筛查后，对判断可能处于营养不良的患者进行更为深入和更为全面性评估，需同时结合临床观察和生化检验指标来评定营养不良的状况，常用生化检验指标包括血红蛋白、红细胞沉降率、白细胞、血清蛋白含量以及叶酸浓度和氮平衡的测定。营养评估工具包括主观全面评定法(Subiective Global AsAssessment，SGA)和微型营养评定法(Mini Nutrition Assessment，MNA)［10］。需要注意的是，在静态营养评定时，体重和BMI 等人体测量指标在患者大量输液、肥胖、水肿或体液潴留时，准确性会受影响。血浆蛋白水平的变化亦受多种因素影响，作为疾病急性期机体营养状况的评价指标并不准确。

2.3 营养支持的供给内容和供给量 推荐采用间接能量测定仪测定患者的静息能量消耗(resting energy expenditure，REE);根据患者活动量，每日总能量消耗为REE 的1.2～1.5 倍。无能量测定仪时，缓解期成人IBD 的每日总能量需求与普通人群类似，可按照25～30kcal/(kg·d)(1kcal=4.184kJ)给予。但活动期IBD 的能量需求增加，约高出缓解期8%～10%，并受许多因素影响:体温每升高1℃，REE 增加10%～15%，合并脓毒症时REE 约增加20%。围手术期相对低热卡:15～20kcal/(kg·d)，营养支持治疗不少于10～14天。成人电解质输液方案:水每日2000～2500ml，氨基酸成人最低摄入量为0.75g/(kg·d)，肠外营养0.8～1g/(kg·d)即可。脂肪功能占非蛋白热量30%～50%，还可提供必需氨基酸，完全禁食下脂肪乳不低于0.2g/(kg·d)，如果是中长链脂肪乳，总量加倍。微量元素按需进行补充。营养支持的方式分PN 和EN(具体在2.5 中具体论述)，EEN 诱导缓解率高于PEN;营养支持除了普通的能量供给和补充电解质和微量元素外，还包括免疫肠内营养、生态肠内营养等治疗形式，均有免疫调节和减少炎性反应、调整肠道内环境和保护肠道微循环等功能。免疫肠内营养就是在标准肠内营养的基础上添加一些免疫增强剂或使某种营养素达到药理学剂量，从而起到免疫增强效果，包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3 脂肪酸(或鱼油)和核苷酸等。补充谷氨酰胺等肠内营养免疫，营养素达到药理治疗剂量，可改善活动期CD 的肠道通透性和形态，但不改善临床结局。脂肪乳中增加鱼油，可保护肠道组织微循环及改善机体免疫功能，且可起到减少炎性反应及血栓形成的作用。而生态免疫肠内营养，就是添加各种益生菌，对肠道内菌群紊乱起到改善作用。有研究表明，失调的肠内菌群可产生持续的抗原刺激，并导致慢性肠道损伤和异常的免疫反应，多种益生菌具有抗炎和调节免疫的作用，并证明对活动期和缓解期的溃疡性结肠炎有益，但对Crohn’病效果差，只有微弱证据表明鲍氏酵母菌对缓解期CD 有益［11］。

2.4 营养膳食的干预 膳食对于IBD 病程中的各个阶段均有重要影响。对于CD 伴有肠道狭窄或UC 急性发作的患者建议低渣饮食。近期研究显示，ω-3 脂肪酸和酵素(短链脂肪酸的主要来源)可使缓解期或静止期CD 和UC 患者受益［2］。孙丽娟等人的一项总结104 例IBD 患者的临床资料得出结论，添加益生菌的低脂高蛋白EN 比普通EN 更能改善IBD 患者的营养状况和改善肠道功能［12］。

2.5 营养支持的具体实施方法

2.5.1 肠外营养:肠外营养是指通过静脉途径提供人体所需的能量以及氨基酸、维生素、电解质、微量元素等营养物质。胃肠外营养可以使肠道得到充分休息，并及时纠正患者营养不良状态。相关研究表明，肠外营养支持疗法可以降低IBD 患者的肠道蠕动，减少胃肠道及胰腺的分泌，缓解呕吐、腹痛、腹泻等症状，但输注肠外营养超过10～14 天后，周围静脉较难耐受，有PICC、CVC 可选择。PN 虽能提供能量支持，单长期应用PN 可引起胃肠黏膜萎缩，导致肠黏膜屏障功能破坏和消化功能减退，增加肠内细菌移位以及毒素大量侵入血液及组织中，严重时可导致全身炎症反应［13］。

2.5.2 肠内营养:肠内营养具有符合生理状态，有利于胃肠道结构和功能的恢复，以及操作简便，费用低廉等优点。对希望避免因激素而引起不良反应(生长发育受阻、库欣综合征、痤疮等)的患者，更适合肠内营养疗法。EN 方法:根据摄入量占营养需求总量的比例，EN 分为单一EN(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分EN(partial enteral nutrition，PEN)。营养支持治疗用于诱导活动期CD 缓解时，推荐采用EEN，EEN 诱导缓解率高于PEN。鼻胃管有鼻咽部刺激、溃疡形成、出血、易脱落、易堵塞、反流性肺炎等缺点，一般2～3 周内的肠内营养首选鼻胃管，建议患者头抬高30°～40°，从低速(25ml)开始，2～3 天逐渐增加至目标量，若疗程超过2～3 周无禁忌，选PEG 肠内营养。肠内营养禁忌症为肠梗阻、肠道缺血甚至于肠坏死、肠穿孔，严重腹胀或腹腔间室综合征，严重腹胀腹泻经处理无改善者。肠内营养制剂去除了有害物质、食物抗原等潜在的危险因素，只含有氨基酸、葡萄糖或低聚糖，以及少量的脂肪。聚合物膳及要素膳是目前临床使用较多的两种商品化肠内营养制剂。聚合物膳主要成分为蛋白质、脂肪和糖类等大分子物质，优点是营养完善、口感佳、渗透压低，适用于胃肠道功能相对较好与病变程度较轻的患者。要素膳由经过部分水解的蛋白质、脂肪及糖类组成，具有可直接吸收、残渣少与无抗原性等优点，缺点是口感差和渗透压较高，可用于少数胰腺外分泌功能不足或短肠综合征患者。肠内营养液中短肽制剂不需要消化、直接吸收，吸收速度快，100%被吸收，主动吸收，不需要或很少消耗人体能量，不增加胃肠道负担。

2.5.3 联合肠内、肠外营养:炎症性肠病是一个全身性疾病，重视营养支持。单纯的肠外营养易带来各种并发症，如高血糖、低血糖、酸中毒等严重的代谢紊乱，肝功能异常、肝内淤胆，肠黏膜萎缩、肠道屏障破坏出现细菌、内毒素移位导致炎症等，而单纯肠内营养常存在能量供给不足，尤其患者患病后胃肠道受到打击可改变其运动、消化和吸收功能而致不能耐受。近期一份针对神经危重症患者的研究表明，急性期(1周)内，肠内、肠外联合营养较单纯肠内营养，其C3、C4、IgM、IgA 较治疗前升高，差异有显著性意义，可改善神经危重症患者营养和免疫指标;早期添加肠外营养与补充性肠外营养相比较更加能改善危重患者的营养不良及免疫功能［14］。急性期和有肠内营养禁忌时用TPN，有营养支持作用，联合EN 还有肠道免疫调节、营养肠黏膜的作用。

3.营养支持治疗危险因素分析

低脂肪、高葡萄糖的配方患者易出现明显的高血糖。对于患者甘油三酯＞3.5mmol/L 或脂肪代谢障碍，应慎用脂肪乳。甘油三酯＞4～5mmol/L 则避免应用脂肪乳。

肠内营养相关性腹泻是肠内营养的常见并发症，很多研究表明，其发生与营养液配制、制酸剂的应用、促胃肠动力药物应用、胃肠菌群移位等相关［15］;而应用益生菌、B 族维生素为肠内营养患者腹泻的保护因素［16］。

4.专业随访指导

CD 慢病患者需要连续性照护，家庭肠内营养(HEN)是医院内肠内营养支持治疗的延续和过渡，家庭营养支持可以显著减少医疗费用，提高医院资源的利用率，目前已成为营养支持疗法和社会医疗改革所关注的方向之一。对CD 患者实施家庭肠内营养指导和随访，能及时了解患者病情变化并提出指导意见，既能有效降低肠内营养并发症的发生率，又促进患者康复，提高生存质量［17］。Daveluy 等研究显示，慢病的儿童患者通过家庭营养支持，家庭支持和营养支持小组共同配合严格管理，95%患者获得很好的治疗效果［18］。Schne ider等［19］和Loeser 等［20］研究显示长期家庭营养的患者54%患者存在并发症，通过专业人员规范管理患者和导管，并发症发生率下降至12%。

5.总结

炎症性肠病的发病机制目前尚不十分清楚，饮食可能是病理启动因素，同样食物在疾病的发展和治疗过程中也起着重要作用。由于炎症性肠病慢性和反复发作的特点，以及各种致病因素的影响，导致营养不良普遍存在，营养支持治疗可以有效改善患者营养状况、提高生活质量、减少手术并发症、降低炎性因子，并能诱导和维持IBD 的缓解，并对于改善儿童和青少年因IBD 而导致的生长受损、青春期和发育延迟有明显的治疗作用，青少年CD 患者首选肠内营养支持治疗。长期以来，氨基水杨酸制剂、激素、免疫抑制剂一直是治疗炎症性肠病的主要手段，而激素仅推荐短期营养，长时间营养激素会严重营养身体代谢以及内分泌，而氨基水杨酸制剂也会增加硫嘌呤类药物骨髓抑制的毒性［21］。大量研究证实营养支持具有支持和改善患者营养状况，提高生活质量，减少手术并发症的作用，还能够诱导和维持CD 缓解，促进黏膜愈合，改善自然病程。营养支持不只是单纯的提供营养物质，维持氮的平衡，更加重要的是维持机体组织、器官的结构功能，维护细胞的新陈代谢，调节生理功能和参与组织的恢复，提高机体的免疫功能，帮助患者渡过危险期。营养支持治疗必将成为炎症性肠病的基础治疗而不仅仅是辅助治疗。对IBD 患者进行强化性营养支持治疗，除作为补充营养不足以及维持生命，并可作为控制病情活动性、调节免疫和纠正发育停滞，适用于青少年合并生长阻滞患者的治疗。当然，营养支持治疗前应明确其适应症，并进行必要的营养风险筛查和营养评估，计算出患者需要的能量供给量并选择合适的营养供给实施方法。肠内营养和肠外营养均有其利弊，必要时联合肠内、肠外营养往往可以取得更好的治疗效果。对于危重患者，早期肠内、肠外联合营养较单纯肠内营养更能改善危重症患者的免疫功能。早期添加肠外营养与补充性肠外营养相比较更加能改善危重患者的营养不良及免疫功能。目前对于免疫肠内营养、生态肠内营养等治疗形式的研究也在积极进行之中，并在改善肠道的免疫功能、减少致病菌的过度生长，以及改善肠道内环境等方面取得明显的益处。同时，在营养支持治疗过程中要进行危险因素分析和效果评估，对于需要长期营养支持的患者，要进行专业指导随访，并推荐进行家庭营养支持。

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