脂质分布与心血管疾病风险研究

金泽宇 综述 李 华 审校

随着人们生活水平的提高，饮食、行为习惯的改变和社会节奏的加快，肥胖正以惊人的速度在全世界蔓延。研究已证实，肥胖不仅是一个独立的疾病，也是心血管疾病的重要危险因素，尤其以腹部脂肪积累过多为特征的腹型肥胖(内脏型肥胖、向心性肥胖)与心血管疾病的关系更为密切［1］。脂质分布于人体血浆(血脂)、内脏(内脏脂肪组织，如脂肪肝)、皮下(皮下脂肪组织)及血管外周脂肪组织(Perivascular adipose tissue，PVAT)、心外膜脂肪组织(Epicardial adipose tissue，EAT)等全身各部位，而血脂异常、腹型肥胖等是脂质代谢紊乱及分布异常，脂质异常堆积的结果。本文对各部位脂质分布情况与心血管病风险的关系进行综述。

1.血脂与心血管疾病风险

血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯(TG)和类脂(如磷脂)等的总称。循环血液中的胆固醇和TG 必须与载脂蛋白结合形成脂蛋白，才能被运输至各组织进行代谢。血脂异常是指总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)增高，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)减低，以及上述情况的不同组合，均是动脉粥样硬化(AS)的危险因素，主要导致各种心血管疾病的发生。具体机制为:在长期高脂血症的情况下，增高的脂蛋白中主要是氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)和胆固醇对动脉内膜造成功能性损伤，并可促进细胞黏附分子在内皮细胞表达，对单核细胞有趋化作用，单核细胞粘附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬ox-LDL，转变为泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成了AS 斑块的脂质核心。巨噬细胞能氧化LDL、形成过氧化物和超氧化离子，还能合成和分泌细胞因子，在细胞因子的作用下，促使脂肪条纹演变为纤维脂肪病变，再发展为纤维斑块。长期慢性经过，持续发生一系列的慢性炎症反应，受累动脉弹性减弱，脆性增加，其管腔逐渐变窄甚至完全闭塞，导致心血管疾病［2］。

长期以来，在临床中以TC 及LDL-C 增高最受关注。早在20 世纪30 年代，Muller GL［3］的研究表明高胆固醇血症与冠心病(CHD)有关;后又有学者Shepherd J 等［4］进一步明确了TC 及LDL-C 升高是CHD 最主要的独立危险因素之一，降脂治疗能显著减少CHD 事件。近年来相关研究［5，6］也显示TC 从3.63mmol/L 开始，随TC 水平的增加，缺血性心血管病(ICVD)发病危险增高;随着LDL-C 水平的增加，ICVD 发病的相对危险及绝对危险上升的趋势及程度与TC 相似，LDL-C 是降脂治疗的主要目标。20 世纪末期，Stampfer MJ 等［7］对参加者是否发生心肌梗死进行追踪提示TG 水平是心肌梗死发生的危险因素;之后，亚太队列研究协作组［8］的一篇meta 分析，利用了亚太地区28 个协作中心共96224 人的资料进行分析，进一步明确了血清TG 水平是CHD 事件发生的一个独立危险因素。随着研究的深入，TG 水平在CHD 发生发展中有重要地位的认识逐渐增多，王淼等［9］对30378 例基线血清TG 水平进行分层，随访12 年，分析终点事件，结果提示:随着TG 水平的增加，CHD 事件发病危险升高，TG 在1.15～1.59mmol/L水平危险最高，而TG≥1.60mmol/L 组危险有所降;进一步明确了血清TG 是CHD 事件发生的一个独立危险因素;缺血性脑卒中事件的人年发病率基本随TG 的升高而升高，但在TG最高层(TG≥1.60mmol/L)稍有下降，这可能与该组人群富含TG 的脂蛋白与其他组不同而引起。因有研究［10］发现人体内存在多种类型的富含TG 的脂蛋白，不同类型的脂蛋白在致AS 作用上也存在不同;而出血性脑卒中事件的人年发病率与TG 水平的变化缺乏一致性。21 世纪初，流行病学研究［11，12］表明，血清HDL-C 水平与CHD 发病呈负相关，HDL-C 是人体内具有抗AS 的脂蛋白，不仅参与TC 逆转运过程，还可能具有抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能。李莹等［13］采用前瞻性队列研究方法，入选35～59 岁基线无心肌梗死和脑卒中病史10222 人为研究对象，平均随访15.9 年，观察终点为CHD 和(或)缺血性脑卒中事件，研究证实血清TC、LDL-C 以及TC/HDL-C 比值升高对ICVD 发病有独立预测作用，将人群血脂控制在理想水平可以减少ICVD 发病约10%。近来，容春莉［14］的研究也显示，HDL-C 水平低和TG/HDL-C 比值高是CHD 患者心血管事件的危险因素。

在2004 年关于中国人群营养与健康的调查［15］显示:我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计全国血脂异常现患人数1.6 亿，各地区、城乡、饮食等多种因素都有可能导致血脂异常的发生，提示血脂异常值得关注;该调查还表明我国人群的血脂水平与西方发达国家有较明显的差异，我国成人TC水平较欧美人约低25%～30%。2007 年制定了《中国成人血脂异常防治指南》［16］，为我国血脂异常的防治提供了依据。在2011 年6 月，欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAC)携手发布了欧洲血脂异常防治指南［17］，推出了SCORE 风险积分进行心血管风险危险评估，该风险积分输入因素包括年龄、性别、收缩压、胆固醇、吸烟等，对一般人群10年间首发致死性心血管事件风险进行评估;LDL-C 仍是血脂干预的首要目标，而并未将HDL-C 作为干预靶点，仅将低水平HDL-C 作为CHD 的独立显著预测因素，认为可以考虑进行干预治疗。2013 年11 月，美国心脏协会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)联合更新了《2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南》［18］，该指南强调:(1)对胆固醇治疗的推荐应关注动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件(包括冠心病、卒中、外周动脉疾病等)，而不仅局限于CHD。(2)启动他汀不再依赖基线LDL-C 水平，而是基于循证证据明确的以下四类他汀获益人群要直接启动他汀治疗:①临床存在ASCVD 的患者;②原发性LDL-C 升高≥190mg/dl 的患者;③无ASCVD，年龄40～75 岁，LDL-C 70～189mg/dl 的糖尿病患者;④无ASCVD 或糖尿病，年龄40～75岁，LDL-C 70～189mg/dl，10 年ASCVD 风险≥7.5%的患者。(3)推荐使用合适的他汀治疗强度，放弃LDL-C 或非高密度胆固醇(NHDL-C)靶标作为治疗目标。新指南强调他汀治疗目标是降低ASCVD 事件的风险，而不是AS 的减少或胆固醇参数的达标，新指南进一步彰显“以循证为基石，以降低心血管事件为最终目标”的核心宗旨。2014 年我国胆固醇教育计划血脂异常防治建议［19］提出，因LDL-C 是致AS 的基本因素，在降脂治疗中，应将LDL-C 作为主要干预靶点，在LDL-C 达标的基础上，力争将TG、HDL-C 控制在理想水平。

2.内脏及皮下脂肪组织与心血管疾病风险

肥胖、脂质代谢、内分泌三者之间的关系已成为心血管病病因研究的热点。依据脂肪积聚部位将肥胖分为以脂肪主要积聚于腹腔内为特征的腹型肥胖和脂肪主要积聚于皮下组织的皮下脂肪型肥胖(又称周围性肥胖、全身性肥胖)两类。肥胖患者的脂肪细胞，尤其是内脏脂肪细胞对脂质溶解十分敏感，且对胰岛素的抗脂解作用反应低下，使脂肪溶解增加，游离脂肪酸(FFA)释放增多且过多的FFA 直接进入门静脉，肝脏门静脉内FFA 浓度增加，导致肝脏TG 合成增加，引起一系列脂质代谢紊乱;此外，肝脏门静脉内FFA 浓度增加，还诱导肝脏胰岛素抵抗，导致肝糖生成增加［20］。与皮下脂肪组织相比，内脏脂肪组织具有更高的代谢活性，脂肪分解活动强于皮下脂肪组织，因而内脏型肥胖更易患心血管及代谢性疾病［21］。

研究显示，内脏脂肪组织不仅是能量储备器官，还是一个具有多种分泌功能的内分泌器官［22］，可分泌多种生物活性肽而参与AS 的形成和心血管疾病的发生。腹部内脏肥胖者肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-6、抵抗素、C 反应蛋白等细胞因子明显增高，脂联素水平明显降低［23］，血清FFA 水平升高，增加肝糖异生，促进基础状态胰岛素分泌并使肝脏清除胰岛素的能力下降，造成胰岛素抵抗［24］，这些因素直接或间接的参与AS 过程，提示内脏脂肪过多可导致CHD 等心血管疾病发病率的增加。学者Ohashi N 等［25］通过多层螺旋计算机断层扫描(MSCT)测量321 例亚临床AS 患者的内脏脂肪，结果表明内脏脂肪与亚临床AS 显著相关，随着内脏脂肪的增加，冠状动脉狭窄严重程度逐渐加重。

研究显示，与堆积到内脏的脂肪不同，皮下脂肪与TG、血压、动脉硬化呈负相关，对AS 具有保护作用［26］，所以评估患病风险时，不能简单地以BMI 来衡量。王薇等［27］对我国多省市35～64 岁共30378 人的数据进行分析，将体质指数(BMI)进行分层，以腰围(WC)男性≥90cm，女性≥85cm 为腹型肥胖的诊断标准，结果显示在BMI 分层中加入WC 指标可增加心血管病代谢危险因素以及心血管病发病危险的预测作用。

内脏脂质分布异常在临床最常见为脂肪肝。正常肝脏含脂肪约5%，当肝内脂肪含量大量增加，肝细胞内出现大量脂肪颗粒时称为脂肪肝。脂肪肝是代谢性胰岛素抵抗综合征的一种内脏脂肪积聚表现。康康等［28］入选健康体检的32～56岁居民2734 例，根据B 超结果脂肪肝组588 例和非脂肪肝组2146 例，分析得出:脂肪肝组的BMI、TC、TG、收缩压、空腹血糖均较高;脂肪肝的检出率与高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病均呈显著正相关。流行病学调查发现，非酒精性脂肪肝(NAFL)患者发生CHD、脑血管病和周围血管病变显著高于不伴NAFL 者［29］。一项关于NAFL 与ICVD 的相关性分析［30］，结果显示男性、吸烟、超重(BMI≥24)、有高血压和LDL-C ＞160mg/dl 的NAFL 患者ICVD 危险评分较对照组明显升高，显示高血压、吸烟、男性和LDL-C ＞160mg/dl 是NAFL 患者发生ICVD 的4 个独立危险因素。

3.PVAT、EAT 与心血管疾病风险

组织学上，几乎所有的血管周围都有一定量的脂肪组织，尤其在主动脉和冠状动脉等易发生粥样硬化的动脉中。PVAT 与血管外膜的距离不到0.1mm，无组织筋膜相隔，且含有丰富的滋养血管，有利于输送各种介质到达血管壁，这种解剖学上的特点可能在AS 的形成中起一定的作用。长久以来，PVAT 被单纯地认为是一种血管支持组织，主要具有机械支撑作用，在离体血管实验中常规将其去除。然而，近年来的研究表明，PVAT 除了具有储存三酰甘油及FFA 参与能量代谢的作用外，还具有活跃的分泌特性，可分泌多种脂肪细胞因子、趋化因子以及生物活性肽等各种生物活性物质，参与调节血管张力［31］，介导平滑肌细胞的增殖与迁移［32］，新生血管的形成［33］;脂肪组织，尤其PVAT 中脂肪细胞应激、脂肪组织的慢性炎症、巨噬细胞表型和功能可影响心血管疾病的形成，在AS 形成过程中具有重要生理功能和病理意义，有炎症的脂肪组织是造成AS 的一个主要罪犯［34］。Verlohren S 等［35］研究报道，PVAT 对大鼠离体肠系膜动脉具有抗收缩作用，提示PVAT 可以调节血管张力，进一步影响动脉血压。研究还发现在AS 患者的大动脉PVAT 浸润的炎症细胞显著高于无AS患者的大动脉，提示PVAT 在AS 的动脉外膜炎症中发挥关键作用［36］。

心脏脂肪组织由心包外脂肪组织(PAT)、EAT 及心肌脂肪组织构成。PAT 位于心包表面，由心脏旁脂肪组织及部分EAT 构成［37］。心肌脂肪组织含量较少，通常是由EAT 沿着冠状动脉血管走行向心肌内延伸形成。在内脏脂肪组织中，越来越多的证据表明EAT 在心血管疾病的发生发展上起重要作用。EAT 起源于胚胎外脏壁中胚层，位于心肌外层与心包膜脏层之间，由冠状动脉各主要分支供血，包绕心脏表面的3/4。EAT 除具有脂质分解活性强，心肌耗能增加、心肌缺血时作为游离脂肪酸贮存库为心肌提供能量，维持游离脂肪酸稳态，保护冠状动脉免受心脏搏动、血管舒缩及心脏重构时的机械损伤等物理功能外，还具有分泌脂肪因子及细胞因子的生物学功能，通过旁分泌及血管分泌机制对冠状动脉及心肌产生影响。EAT 影响健康人群的心脏结构及微血管功能。Sade LE 等［38］对有胸痛病史但冠状动脉造影正常的女性患者行超声测量EAT，结果表明EAT 增加与冠状动脉造影证实的血流减慢存在相关性，EAT 为冠状动脉微血管功能不全的独立预测因素。众所周知，CHD 患者是否发生急性事件与冠状动脉斑块稳定性相关，EAT 中炎性因子的表达加剧了冠脉炎症反应及斑块的不稳定性，EAT 通过炎症因子的表达在冠状动脉粥样硬化(CAD)的发生及进展中发挥重要作用［39］。Eroglu S 等［40］的研究显示:CAD 患者EAT 厚度明显高于冠脉造影正常者(P ＜0.001)，且EAT 增加CAD 患者的严重程度;EAT 厚度≥5.2mm 预测心血管疾病发生的敏感性为85%，特异性为81%。李浙成等［41］对EAT 和胰岛素抵抗及颈动脉内膜-中层厚度的关系进行研究，表明由超声测量的EAT 的厚度是评价内脏型肥胖的一种简单、实用的方法，与胰岛素抵抗和颈动脉内膜-中层厚度相关，可能是心血管疾病的危险标志。另外，JEONG JW 等［42］对经冠脉造影确诊的冠状动脉疾病患者进行超声测量EAT，结果显示EAT 与年龄、C-反应蛋白、BMI、WC 显著相关;多变量分析表明年龄、EAT、吸烟、糖尿病为冠状动脉狭窄的独立危险因素;EAT 的厚度与冠状动脉疾病的严重程度显著相关。另外，Wong 等［43］研究提示EAT 容积与心房颤动患者的症状严重程度及射频消融术后复发率有明显关联。Nagashima K 等［44］研究也表明EAT 对房颤患者射频消融术后房颤的再发有重要的预测意义。Batal O等［45］应用多排CT 研究也证实随着EAT 体积或厚度的增加，房颤发生的可能性显著增加，是房颤发生的独立危险因素。

脂肪组织分布在全身各处，但大量研究证明区域性脂肪组织的分布是心血管疾病的一个重要危险因子，而不是全身脂肪组织［42］。因此，准确评价脂肪分布对心血管疾病的干预治疗具有指导作用。贺燕林等［46］对冠心病患者进行体表测量及心脏、腹部MSCT 扫描，结果显示体重、BMI、WC、腰臀比、心外膜脂肪体积、腹部总脂肪体积、内脏脂肪体积与冠脉病变评分呈正相关(P ＜0.05)，以内脏脂肪体积和心外膜脂肪体积与冠脉病变相关性最强，是反映冠脉病变程度的较佳指标，与国外研究［47］结果相似;且内脏脂肪体积和心外膜脂肪体积具有较好的相关性，可以通过心外膜脂肪的量评估腹型肥胖。体重、BMI 反映全身肥胖的情况，而WC、腰臀比、腹部总脂肪体积、内脏脂肪体积、心外膜脂肪体积反映局部脂肪分布，尤其是腹型肥胖情况，这些指标均在不同程度上与冠脉病变程度相关，影响着冠脉病变。

心血管疾病是影响人类健康的重大疾病，心血管疾病危险因素很多，各种危险因素间也存在一定程度的关系，而脂质过多和不良分布很可能是心血管病危险因素个体聚集的始动因素。关于血脂、体脂分布与心血管疾病关系的研究已成为热点，皮下脂肪组织、各内脏脂肪组织与心血管疾病风险的关系越来越受到关注，还有更多的关于脂肪细胞分子学、生理学机制、脂肪组织代谢活性与心血管病发病率及死亡率之间的关系，有待于我们从多层次、多角度进一步研究。深入了解脂质分布与心血管疾病风险的关系及其机制，对于尽早干预及预防心血管疾病有着重要的意义。

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