舒张性心力衰竭的发病机制及中医中药治疗研究进展

中医药大学学报,2011,35(2):202 203.

[10] 史丽清.宁心汤治疗病毒性心肌炎94例临床观察[J].四川中医, 2011,29(9):6162.

[11] 李新.三参饮治疗病毒性心肌炎临床观察[J].中医学报,2011,26(10):1237 1238.

[12] 朱爱茹.银翘薏米汤对病毒性心肌炎小鼠治疗作用机制的实验研究[D].石家庄:河北医科大学,2009:1626.

[13] 张灵敏.参苏饮加减治疗病毒性心肌炎的实验研究[D].石家庄:河北医科大学,2009:1725.

[14] 李姣.心乐胶囊对病毒性心肌炎模型小鼠血清IL 2,IL 4,IL10水平的影响[D].哈尔滨:黑龙江省中医研究院,2012:2229.

[15] 沈小苹.羚桂龙牡颗粒治疗病毒性心肌炎的免疫学研究[D].哈尔滨:黑龙江中医药大学,2008:2024.

[16] 刘文明.黄芪注射液在治疗病毒性心肌炎中的作用观察[J].中国医药导报,2010,7(6):9192.

[17] 胡晓凤.黄芪注射液治疗病毒性心肌炎所致心律失常的临床研究[D].武汉:湖北中医学院,2009:811.

[18] 程志琴.中西医结合治疗病毒性心肌炎40例[D].武汉:湖北中医药大学,2012:37.

[19] 刘永耀.中西医结合诊疗急性病毒性心肌炎的临床路径研究[D].广州:广州中医药大学,2010:1722.

[20] 任雁.怡心汤治疗小儿病毒性心肌炎(气阴亏虚型)的临床研究[D].长春:长春中医药大学,2010:2227.

[21] 韩安邦.α 1b干扰素与清热养阴中药序贯疗法预防病毒性心肌炎的临床研究[D].济南:山东中医药大学,2011:17.

(本文编辑郭怀印)

舒张性心力衰竭的发病机制及中医中药治疗研究进展

王友娟1,李 虹2,薛一涛3

关键词:舒张性心力衰竭;发病机制;中医中药治疗

收稿日期:(2015 01 19)

中图分类号:R541.6 R256.2

文献标识码:A

doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.12.012

文章编号:1672-1349(2015)12-1392-04

通讯作者:李虹,E mail:aijuan198808@163.com

作者单位:1.山东中医药大学第一临床学院(济南250014);2.山东省千佛山医院;3.山东中医药大学第一附属医院

舒张性心力衰竭(DHF)是指在心室收缩正常或轻度减低的情况下心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高从而导致肺循环和体循环淤血的一组临床综合征。舒张性心力衰竭与收缩性心力衰竭临床症状相似,但是两者在病因、病理生理变化、治疗方面存在较大差异[1]。近20年的流行病学研究发现,舒张性心力衰竭占所有心力衰竭的50%以上,预后凶险程度与收缩性心力衰竭相同。

临床上DHF常见于高血压心脏病、冠心病(包括心绞痛、心肌梗死、负荷实验和球囊堵塞导致的急性心肌缺血)、肥厚型心肌病、限制性心肌病、主动脉瓣狭窄、糖尿病、心脏移植术后排异等心脏疾病。吕宪玉等[2]研究发现,原发性高血压和冠心病是老年DHF的主要病因。近20余年来,随着对心力衰竭病理生理机制认识的深入,DHF的发病机制日益受到关注。中医中药在舒张性心力衰竭的治疗中也取得了显著临床疗效。本文针对DHF的发病机制及中医中药治疗情况进行综述。

1　DHF发病机制

心室舒张期分为主动充盈期和被动充盈期两大部分,现已证实,心肌主动充盈过程需要消耗能量,当心肌缺氧、缺血、能量不足、代谢障碍或心肌肥厚、纤维化、硬化、顺应性降低,以及心室腔几何图形改变时,使心肌主动充盈过程发生障碍[3]。正常情况下,主动充盈期充盈量约占心室总充盈量的70%~80%,一旦主动充盈量减少,机体为了保证正常心输出量,必须代偿地加强心房收缩力,以增加心房收缩期充盈量。当心房失代偿时,心室所必需的充盈量只能依靠增高心房压力来实现,心房压力增高有一定限度,当左心房压力> 20 mmHg可引起肺淤血,>30 mmHg可发生肺水肿。右房压过高可导致体循环淤血,临床上就会发生充血性心力衰竭(CHF)[4]。DHF的发病机制可分为心肌因素和心肌外因素两部分,均可引起心室松弛能力受损、心肌顺应性降低(即僵硬度增高),导致上述病理生理变化,从而发生DHF。

1.1心肌因素

1.1.1 心室舒张期钙离子浓度升高 Ca2+是影响和决定许多细胞反应的独立的第二信使,Ca2+超负荷或信号转导失常可导致一系列病理过程。心肌细胞内钙超载,舒张期Ca2+浓度持续升高使Ca2+与肌钙蛋白不能解离,造成整个舒张期心肌持久性收缩即心肌挛缩[5];心肌主动舒张过程需要能量供应,胞浆内Ca2+浓度升高可激活细胞内的一系列依赖Ca2+的三磷酸腺苷(ATP)酶,使ATP降解增加[6],导致能量供应不

足,从而发生心肌主动舒张功能障碍。张运[6]阐述在DHF动物模型和临床患者中均证明心肌细胞内存在Ca2+超负荷,并认为导致钙超载和DHF发生的主要分子生物学机制主要为SR钙泵(Ca2+ATPase)活性减低、心肌主要表达的SR钙泵亚型SR SERCA2a mRNA转录和蛋白质表达减低以及细胞膜L型Ca2+通道mRNA转录减低[6]。近年来钙渗漏学说与心力衰竭的关系越来越受到关注,肌浆网Ca2+渗漏即舒张期肌浆网Ca2+异常释放,钙渗漏可以导致舒张期胞浆内钙浓度升高,胞浆内钙浓度下降更为缓慢引起粗细肌丝的相互作用时间延长,因此导致了整个心室腔的僵硬度增加[7]。研究结果显示钙渗漏可能与钙释放通道的功能异常有关。

1.1.2 细胞骨架亚型的变化 心肌细胞内骨架成分包括微管、中间丝、微丝和胞质内肌小节的其他一些蛋白质,如:肌联蛋白、α辅肌动蛋白、肌节蛋白和M蛋白等。动物试验可以观测到扩张型心肌病的晚期,肌联蛋白的结构和分布发生改变,使得僵硬度增加。心脏压力负荷增加,引起心肌细胞内微管密度增加,可使黏度增大,心肌细胞的僵硬度增加,弹性降低[8]。肌纤维胶原骨架亚型的改变导致心室僵硬,DHF的心脏组织呈现大量肌联蛋白的改变,在肌原纤维节中锚定粗肌丝到Z圆盘,维持舒张期肌纤维束的张力[9]。细胞内某些支架蛋白的改变也能影响舒张功能,如微管蛋白越来越被认为是心肌僵硬度和弹性回缩力升高的主要因素。微管蛋白在数量上和质量上的变化都可以影响心肌舒张松弛的早期阶段,其主要受Ca2+和磷酸化作用的翻译后调节,从而影响心肌的顺应性与储备能力[10]。另外微管蛋白主要包括两种基本亚型:一个是分子量较大的N2BA,表现型使心肌顺应性增大;一个是分子量较小的N2B,表现型使心肌僵硬。这两种亚型在不同的物种、心肌细胞生长发育的不同时间点和在人心力衰竭时均有不同程度的表达[11]。然而微管蛋白亚型之间的转变、翻译后调节机制以及其在人心衰中的作用尚不完全清楚。

1.1.3 心肌细胞外基质改变 心肌细胞外基质的改变影响舒张功能,心肌细胞外基质由3部分组成:原纤维肌丝蛋白(如:Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白和弹性蛋白)、糖蛋白、基膜蛋白(如:Ⅳ型胶原、薄片蛋白和纤维连接蛋白)。目前研究显示,原纤维肌丝蛋白是影响心脏舒张功能的最重要的成分,舒张功能不良时,它的数量、空间分布、相互连接程度和Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白的比值发生改变。而胶原蛋白交联性质上的改变比其数量上的变化更可能导致心肌僵硬度增加。葡萄糖胶原的糖化交联是一种修饰后胶原的一种形式,有研究显示抑制其糖化交联可以降低狗心室肌的僵硬度,而且在人类心肌中也有相似的作用[12]。胶原的合成和降解维系心肌细胞内的胶原水平,任何原因导致胶原合成和降解及调节过程的改变,都可导致舒张功能不全,最终引起舒张功能衰竭的发生。诸多研究表明细胞外基质的改变与DHF的严重程度相关。胶原改变的血清学标志物水平与舒张功能不全的严重程度相关,基质重构纤维化与DHF之间的关系尤为显著[13]。基底膜蛋白、糖蛋白等变化在舒张功能不全和DHF的进展中也可能起重要作用,但具体作用尚不明确。

1.1.4 神经体液和心脏内皮功能的活性 急、慢性神经体液和心脏内皮功能激活或抑制,都可影响舒张功能。肾素血管紧张素系统(RAS)的慢性激活可引起细胞外基质增加、心肌肥厚,是导致心室僵硬度增加和心室舒张功能障碍的最重要因素,它还可通过引起血压增高增加心脏后负荷,而加重心室舒张功能损害[14]。抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS),可预防或逆转原纤维肌丝蛋白胶原的增加。多个临床研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及β受体阻断剂可以改善心脏舒张功能。血管内皮细胞具有强大的神经内分泌功能,其可因缺血、脂质沉着、血流动力学的机械损伤等而导致内皮功能受损。研究发现,心力衰竭时内皮功能受损,内皮素1增加并激活钙通道和磷酸肌酸激酶蛋白激酶C系统,造成Ca2+与肌钙蛋白解离障碍,引起心室舒张不良,导致舒张功能受损[15]。

1.2 心肌外因素 心肌外因素包括血流动力学负荷,早期前、后负荷,包括结构改变等因素限制心脏的舒张、心室的充盈及血液的排出,导致舒张终末期左心室内压升高,引起DHF[16]。

2　DHF的中医中药治疗

心力衰竭在中医学中归属于“心胀”“心悸”“怔忡”“水肿”“喘证”等诸多病证范畴。心力衰竭病机,薛一涛等[17]认为心气虚是心力衰竭的病理基础,血瘀是心力衰竭的中心病理环节,痰饮、水湿是心力衰竭的最终病理产物。而对于舒张性心力衰竭的病机中医学上也分为虚、实两方面。虚主要包括气虚、阴虚、阳虚,实则主要包括血瘀、痰湿、气滞、水饮。对于舒张性心力衰竭尚无明确临床证型,常见证型主要为气阴两虚、气虚血瘀、脾肾阳虚、痰浊壅阻等。中医治疗DHF在临床上积累了不少经验,运用中医药治疗DHF的有效率较高,且不良反应小,安全系数大,显示出中医治疗本病的优势。

2.1 中药复方 祝兴超等[18]将证属气阴两虚型舒张性心力衰竭患者46例随机分为两组,治疗组给予参兰汤(党参、泽兰、五味子、水蛭、黄芪等)联合常规西药治疗,对照组给予西药治疗,疗程2周,比较两组治疗前后脑钠肽(BNP)及超声心动图左房内径、左室舒张末期容积等变化,结果显示参兰汤结合西药治疗舒张性心力衰竭具有确切疗效。王强[19]应用具有益气滋阴、活血利水作用的心衰Ⅰ号颗粒剂(黄芪、麦冬、山茱萸、海藻、蒲黄等)联合常规西药治疗气阴两虚,痰瘀互阻型DHF患者,观察到治疗组能进一步减轻患者症状体征,改善心功能,提高活动耐量及生活质量,提示西药基础上加用心衰Ⅰ号治疗DHF患者的疗效优于单纯西药治疗。

江宏革[20]将164例气虚阳微型舒张性心力衰竭患者随机分为两组,常规治疗组采用西药常规治疗;综合治疗组在西药常规治疗基础上加用自拟温阳化水汤(附子、茯苓、白术、生姜、芍药)治疗。结果显示:综合治疗组总有效率100%,优于常规治疗组(P<0 .01)。

王鹏程等[21]将70例证属气虚血瘀型DHF的患者随机分为两组,治疗组给予生脉丹参饮(人参、丹参、五味子、麦冬、川芎)联合西药常规治疗,对照组单纯给予西药常规治疗,治疗6个月后,发现治疗组较对照组心功能有显著改善(P <0.05),心脏彩超E峰减速时间(DT)、E/A、收缩至舒张期肺静脉血流比率(S/D)、彩色M多普勒超声心动图血流扩散速度(VP)均显著改善(P<0.01)。

喻斌等[22]将60例心肾阳虚型DHF患者随机分成两组,对照组给予常规西药治疗,治疗组在常规西药治疗基础上给予温心汤(炮附子、黄芪、桂枝、茯苓、三七、川芎、全蝎)治疗4周后观察发现,治疗组较对照组心功能及超声心动图E/A、等容舒张期(IVRT)明显改善(P<0.01)。

2.2 中成药 张颖莉等[1]以益心舒胶囊(人参、麦冬、五味子、丹参等)结合常规西药治疗舒张性心力衰竭3个月,结果显示:与单纯西药治疗组比较,综合治疗组在超声心动图指标、中医症状积分、6 min步行试验等方面明显优于对照组。邱敬国[23]以通心络胶囊(人参、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鳖虫等)治疗舒张性心力衰竭80例,总有效率为90%,且与单纯西药组相比心率明显下降(P<0.05)。苑松岩[24]给予92例DHF患者西药对症处理,另196例DHF患者加服百合口服液(主要药物:百合、沙参、麦门冬、何首乌、三七),治疗4周后,发现两组治疗后等容舒张时间、舒张早期充盈速度、舒张晚期充盈速度及舒张早期充盈减速时间均有显著改善(P<0.05),中药组心悸、气短缓解率明显优于西药组(P<0.05)。

2.3 中药注射剂 麻莉[25]将52例舒张性心力衰竭患者随机分为西药组和治疗组,西药组采用西医常规治疗,治疗组在此基础上加用参脉注射液。结果显示:参脉注射液联合常规西药治疗优于常规西药治疗。吴林生[26]将舒张性心力衰竭患者90例随机分为治疗组和对照组,两组均给予常规西药治疗,治疗组加用参麦注射液联合丹参多酚酸盐针,治疗8周。结果显示:参麦注射液联合丹参多酚酸盐针治疗舒张性心力衰竭患者有确切疗效,可降低BNP水平,改善左心室舒张功能。

3　小 结

目前应用中医中药治疗舒张性心衰疗效确切,但目前中药治疗DHF的药理机制尚不十分明确,药理表明中药具有改善心功能的作用,如心衰Ⅰ号组方中药物,现代研究表明,黄芪主要成分黄芪甲苷可同时调整心力衰竭大鼠的心脏收缩及舒张功能,目前认为其机制是通过抑制心肌细胞内磷酸二酯酶(PDE)的活化剂钙调蛋白来发挥作用的。现代药理研究发现,麦冬所含甾体皂苷、多糖、氨基酸等成分,具有改善心肌供血,降低心肌耗氧量,提高心肌耐缺氧能力,改善微循环等功能。山茱萸有强心样作用,可改善心脏收缩功能及外周循环的灌注,从而使心力衰竭得以纠正。蒲黄主要有效成分为黄酮类,具有减轻心脏负荷、增加冠脉血流、改善微循环、提高机体耐缺氧能力及抗凝等功效。路路通药理作用主要是通过增加血流量、抑制Ca2+超载、降低血浆纤维蛋白原等机制起作用。苦参所含生物碱具有减慢心率、减弱心肌收缩力、抗心律失常及利尿等作用。此方用桂枝取其温经通脉、助阳化气之功,筋脉通畅则血运通达,气化正常则毒邪化生,在该病的治疗过程中起到扶正祛邪的目的。现代药理研究证实其主要有效成分为桂皮醛,其具有扩血管、抗凝、抑制血小板聚集等作用,同时桂枝蒸馏液具有提高心室最大收缩速率等作用[19]。因此中医中药治疗DHF是有药理学证据的,但仍需要进一步研究其机制。

参考文献:

[1] 张颖莉,朱雪梅.益心舒胶囊治疗舒张性心力衰竭的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(3):287 289.

[2] 吕宪玉,刘聚伟,秦浩,等.老年舒张性心力衰竭的常见病因分析[J].中华保健医学杂志,2009,11(2):9698.

[3] 王志军,孙宁玲,柯元南.舒张性心力衰竭的研究进展[J].中日友好医院学报,2006(5):302 304.

[4] 卢剑华,李彩华,胡允兆.单纯左室舒张功能不全76例临床分析[J].实用医学杂志,2004,20(3):289 290.

[5] 钟明,张运,张薇,等.舒张性心力衰竭兔Ca2+调控蛋白相关基因表达的变化[J].中华医学杂志,2001,81(11):669 672.