替格瑞洛对择期行经皮冠状动脉介入治疗不稳定型心绞痛患者的疗效及安全性研究

李 燕，王立忠，张春来，卢 峰，李 静,穆怀彬



·短篇论著·

替格瑞洛对择期行经皮冠状动脉介入治疗不稳定型心绞痛患者的疗效及安全性研究

李 燕，王立忠，张春来，卢 峰，李 静,穆怀彬

目的 探讨不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中使用替格瑞洛的疗效与安全性。方法 选择2013年2月—2014年5月在唐山市工人医院择期行PCI的不稳定型心绞痛患者105例，采用随机数字表法分为A组(n=52)和B组(n=53)。两组术前、术后均给予阿司匹林，A组在此基础上加服替格瑞洛(术前负荷量180 mg/次，1次/d；术后标准量90 mg/次，2次/d)；B组加用氯吡格雷(术前负荷量300 mg/次，1次/d；术后标准量75 mg/d,1次/d)，疗程6个月。结果 术前两组血小板P2Y12反应单位(PRU)间差异无统计学意义(P>0.05)；术后24 h A组PRU低于B组(P<0.05)。随访6个月，A组脑血管意外1例；B组心肌梗死1例，心力衰竭1例，脑血管意外4例；两组主要不良心血管事件(MACE)发生率比较，差异有统计学意义(χ2=3.752，P<0.05)。两组总出血事件发生率(A组主要出血1例，小出血2例，轻微出血3例；B组主要出血1例，小出血3例，轻微出血4例)间差异无统计学意义(χ2=0.287，P>0.05)。A组重度呼吸困难1例，中度1例，轻度2例；B组未见呼吸困难者。两组术后24 h丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平间差异无统计学意义(P>0.05)；A组术后24 h肌酐(Cr)水平高于B组(P<0.05)。结论 替格瑞洛较氯吡格雷具有更好的抗血小板聚集作用，且不增加出血风险，肝肾损伤风险低，对择期行PCI不稳定型心绞痛患者的安全性较好。

心绞痛,不稳定型；血管成形术,气囊,冠状动脉；血小板聚集抑制剂；替格瑞洛；氯吡格雷

李燕，王立忠，张春来，等.替格瑞洛对择期行经皮冠状动脉介入治疗不稳定型心绞痛患者的疗效及安全性研究[J].中国全科医学，2015，18(15)：1824-1827[www.chinagp.net]

Li Y，Wang LZ，Zhang CL，et al.Effect and safety of ticagrelor on patients with unstable angina undergoing selective percutaneous coronary intervention[J].Chinese General Practice，2015，18(15)：1824-1827.

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是治疗不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)的常用方法[1]。无论是单纯球囊扩张、金属裸支架术，还是药物洗脱支架术，均可能因内皮损伤、内膜愈合延迟引起血小板活化而导致冠状动脉支架内血栓形成、再狭窄等不良心血管事件发生，病死率较高[2]。口服抗血小板治疗已成为降低主要不良心血管事件(MACE)发生的重要手段[3]。抗血小板药物主要包括水杨酸类、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂、血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其中阿司匹林是应用最广泛的药物，并常与氯吡格雷联合使用。但前者存在阿司匹林抵抗和出血的弊端，后者则具有起效时间延迟及个体差异等缺陷[4]。

替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型P2Y12受体拮抗剂，2012年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会《不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死治疗指南》[5]将其列为氯吡格雷的替代品，并对PCI患者术前术后使用替格瑞洛进行了规范。替格瑞洛在国内使用时间不长，我国人群对该药的反应性缺少循证医学证据。2013年起唐山市工人医院引进替格瑞洛，现就择期行PCI的UAP患者使用替格瑞洛的临床效果报道如下，旨在对该药的有效性及安全性进行初步评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年2月—2014年5月在唐山市工人医院择期行PCI的UAP患者105例。纳入标准：符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》(2007年，中华医学会心血管病学分会)对UAP的诊断标准[6]；经冠状动脉造影显示存在冠状动脉狭窄有PCI指征并择期行PCI者。排除标准：24 h内行PCI；此次UAP为既往PCI的并发症；对氯吡咯雷、阿司匹林、替格瑞洛禁忌或过敏者；有凝血功能障碍或出血倾向者；严重肝肾功能不全者；严重感染、肿瘤、脑卒中者；需要行透析治疗者。

1.3 治疗方法 105例患者PCI术前均给予阿司匹林(德国拜耳医药，100 mg)负荷量，口服300 mg/次，1次/d，术后6个月内100 mg，1次/d。术前依诺肝素(低分子肝素)皮下注射，1 mg/kg，1次/12 h，2次/d；最后一次注射30 min后开始行PCI，完成PCI后立即拔出鞘管。

A组：PCI术前替格瑞洛(阿斯利康制药公司，90 mg)负荷量，口服180 mg,1次/d，术后90 mg/次,2次/d。替格瑞洛与阿司匹林联合使用6个月。

B组：PCI术前氯吡格雷(赛诺菲安万特制药有限公司，75 mg)负荷量，口服300 mg,1次/d，术后标准量75 mg,1次/d。氯吡格雷与阿司匹林联合使用6个月。

1.4 观察指标 (1)抗血小板作用监测：采用Verifynow抗血小板治疗监测系统(香港新仪仪器有限公司)监测血小板P2Y12反应单位(PRU)；(2)随访6个月MACE的发生情况:包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外。(3)TIMI出血分级：主要出血包括颅内出血、含影像学显示的可见出血，伴血红蛋白(Hb)下降≥50 g/L；小出血包括影像学诊断的可见出血，伴Hb下降30～50 g/L；轻微出血包括影像学可见的出血，伴Hb下降<30 g/L。(4)呼吸困难：轻度，可觉察而易耐受；中度，影响正常体力活动但能耐受；重度，无法完成正常体力活动。(5)术前及术后24 h肝肾功能〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)〕。

2 结果

2.1PRU比较 术前两组PRU间差异无统计学意义(P>0.05)；术后24hA组PRU低于B组，差异有统计学意义(P<0.05,见表1)。

Table1ComparisonofPRUbetweengroupAandgroupB

组别例数术前术后24hA组522805±1531780±127B组532833±1602124±143t值170145600P值00810010

2.2 随访6个月MACE A组脑血管意外1例；B组心肌梗死1例，心力衰竭1例，脑血管意外4例。两组MACE发生率比较，差异有统计学意义(χ2=3.752，P<0.05)。

2.3 出血事件 A组主要出血1例(术后拔出股动脉鞘后相应穿刺部位出现大面积淤血，考虑是低分子肝素皮下注射所致，给予输血、常规使用阿司匹林与替格瑞洛，1周后瘀斑完全消退)；小出血2例(1例广泛出血，1例消化道出血)，轻微出血3例。小出血和轻微出血均在使用负荷量替格瑞洛后发生。

表2 A、B组肝肾功能指标比较

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶，Cr=肌酐；与术前比较，*P<0.05

B组主要出血1例(术中因大量应用肝素而致义齿处出血，术中局部压迫止血，术后常规使用氯吡格雷与阿司匹林，未见出血)；小出血3例(1例皮下出血，2例便血)；轻微出血4例。小出血和轻微出血均是在服用负荷量氯吡格雷后发生。两组总出血事件发生率间差异无统计学意义(χ2=0.287，P>0.05)。

2.4 呼吸困难 A组重度呼吸困难1例(患者合并慢性阻塞性肺疾病，遂停用替格瑞洛，并做对症处理)，中度1例，轻度2例。4例患者均在服药1周左右出现症状，除严重呼吸困难者，其他3例均可耐受，约3周后症状消失。B组未见呼吸困难者。

2.5 肝肾功能 组间比较：两组术前ALT、Cr水平间差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后24 h ALT水平间差异无统计学意义(P>0.05)，A组术后24 h Cr水平高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较：A、B组术前、术后24 h ALT水平间差异无统计学意义(P>0.05)，术后24 h Cr水平均较术前升高，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

3 讨论

3.1 替格瑞洛抑制血小板聚集力 替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类药物，能够变换调节部位发挥效应，可逆性地结合到不同于二磷酸腺苷(ADP)结合点的P2Y12受体，抑制ADP诱导的血小板反应。因此，替格瑞洛可直接发挥抗血小板功效，起效时间相对较短。当替格瑞洛分子离开受体后，受体对血小板仍具有功能[7]，即替格瑞洛对血小板功能的抑制是可逆的。本研究PCI术后24 h A组PRU低于B组，说明与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板能力时效性更强，使用替格瑞洛的患者24 h后血小板聚集能力下降。杨晓伟等[8]在对PCI术后替格瑞洛的应用中发现，维持治疗阶段时替格瑞洛(180 mg/d)的抗血小板聚集能力仍高于氯吡格雷(75 mg/d)。高润霖[9]指出，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的重要贡献是能显著降低心血管病死率和总病死率。本研究对择期行PCI的UAP患者6个月的随访中发现，A组仅1例发生脑血管意外，B组6例发生心脑血管意外。张云梅等[10]对非ST段抬高型心肌梗死PCI患者使用替格瑞洛的观察中发现，使用替格瑞洛的患者MACE发生率明显低于使用氯吡格雷者。分析原因，认为主要与替格瑞洛强力、高效地抑制血小板聚集作用有关。

3.2 替格瑞洛的出血风险 抗血小板最主要的风险为出血，既往认为越是强效的血小板抑制剂伴随的出血风险越大。有研究发现，虽然替格瑞洛比氯吡格雷具有更强的抗血小板效果，但并未增加与之相关的出血率[11]。本研究出血事件的发生情况与之吻合，A组出血率、出血程度均低于B组。这一结果充分说明了替格瑞洛可逆性的血小板抑制优势。

3.3 替格瑞洛引起的呼吸困难 有研究指出，替格瑞洛服用者的呼吸困难发生率为13.8%，明显高于氯吡格雷的7.8%。这可能是替格瑞洛刺激支气管，引起呼吸系统不良应激反应导致[12]。但冯春光等[13]对PCI术后服用替格瑞洛并主诉呼吸困难的32例患者进行肺功能评测(包括用力肺活量、第1秒用力呼气末容积、6分钟步行试验等)，认为替格瑞洛对肺功能无影响。Storey等[14]对替格瑞洛组与氯吡咯雷组肺功能进行比较，结果显示，两组间无差异。本研究B组无患者发生呼吸困难，A组4例患者发生了不同程度的呼吸困难，且均为使用负荷量后发生，考虑替格瑞洛的使用剂量与呼吸困难发生率、症状程度存在相关性，但仍需进一步临床观察。

3.4 替格瑞洛的代谢 替格瑞洛主要通过肝脏代谢，但本研究两组ALT水平间无差异，说明替格瑞洛并未增加肝脏损害风险。本研究A组PCI术后24 h Cr水平高于B组。Jeong等[15]发现，替格瑞洛引起的Cr水平升高在随访1个月后与氯吡格雷无差异，并不增加肾脏损害。

综上所述，替格瑞洛减少PCI患者心血管事件发生的疗效可靠，且打破了抗血小板强度与出血风险呈正比的惯性思维。替格瑞洛引起的不良反应均较轻微，但仍需进一步观察处理，以便更合理使用。

[1]张云梅，张宏，赵燕，等.替格瑞洛治疗PCI术后支架内血栓的临床观察分析[J].中国医药指南，2014，12(6)：130-131.

[2]李志立，曹义战，艾永飞，等.药物洗脱支架术后急性亚急性血栓发生的原因及救治分析[J].中国急救医学，2014,34(4)：327-330.

[3]刘建.口服抗血小板药物在冠心病治疗中的应用[J].中国循环杂志，2012,27(4)：317-318.

[4]Wei CY,Luo M,Xu T.Application of cilostazol in antiplatelet therapy of PCI[J].China Pharmaceuticals，2014,23(5)：1-2.(in Chinese) 魏春燕，罗敏，徐珽.西洛他唑在经皮冠状动脉介入术抗血小板治疗中的应用[J].中国药业，2014,23(5)：1-2.

[5]徐亚伟，李宪凯.不断更新的抗血栓治疗——2012年ACCF/AHA不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死指南解读[J].中国循环杂志，2012，27(zl)：12-15.

[6]中华医学会心血管学分会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007,35(4)：295-304.

[7]马文韬，颜红兵.新型的口服抗血小板药物替格瑞洛[J].中华老年心脑血管病杂志，2012,14(11)：1217-1218.

[8]杨晓伟，张君毅，易甫，等.替格瑞洛对急性冠状动脉综合征择期介入治疗患者近中期疗察[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7(19)：8696-8700.

[9]高润霖.替格瑞洛——ACS患者的更好选择[J].医学研究杂志，2011,40(1):1-2.

[10]张云梅，张宏，赵燕，等.替格瑞洛在急性非ST段抬高心肌梗死PCI患者中应用的短期临床观察[J].医学前沿，2014，4(2)：395-396.

[11]姚懿，袁晋青.新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛与氯吡格的临床对比研究进展[J].中华临床医师杂志：电子版，2013,7(19)：8870-8873.

[12]Liu R,Shi ST,Suo M，et al.Clinical effectiveness and safety evaluation for the shift from clopidogrel to ticagrelor in patients with low clopidogrei response[J].Chin Jintervent Cardiot，2014,22(1)：12-17.(in Chinese) 刘然，师树田，索旻，等.对氯吡格雷低反应患者换用替格瑞洛后的有效性与安全性评价[J].中国介入心脏病学杂志，2014,22(1)：12-17.

[13]冯春光，韩冰，王临光，等.替格瑞洛对经皮冠状动脉介入治疗术后患者肺功能的影响[J].中华心脏与心律电子杂志，2014,2(1)：51-53.

[14]Storey RF,Becker RC,Harrington RA,et al.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel(from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes[PLATO] pulmonary function substudy)[J].Am J Cardiol,2011,108(11):1542-1546.

[15]Jeong YH,Bliden KP,Antonino MJ,et al.Usefulness of the VerifyNow P2Y12 assay to evaluate the antiplatelet effects of ticagrelor and clopidogrel therapies[J].Am Heart J,2012,164(1):35-42.

修回日期：2015-02-10)

(本文编辑：赵跃翠)

Effect and Safety of Ticagrelor on Patients With Unstable Angina Undergoing Selective Percutaneous Coronary Intervention

LIYan，WANGLi-zhong，ZHANGChun-lai，etal.

DepartmentofCardiology，TangshanWorkerHospital，Tangshan063000，China

Objective To evaluate the effect and safety of ticagrelor on patients with unstable angina undergoing selective percutaneous coronary intervention(PCI).Methods The patients with unstable angina who had completed selective PCI between Februray 2013 and May 2014 in Tangshan Worker Hospital were randomly divided into group A(n=52) who were added ticagrelor(load quantity 180 mg per time before operation,1 time 1 day;standard quantity 90 mg per time，2 times 1 day after operation)and group B(n=53) who were treated by additional clopidogrel(load quantity 300 mg per time,1 time 1 day before operation;standard quantity 75 mg per time，1 time 1 day after operation),besides administration of aspirin before and after operation,the period of treatment was six months.Results The difference in platelet P2Y12 response units (PRU) between the two groups before operation was not statistically significant (P>0.05);PRU of group A was lower than that of group B 24 h after operation and the difference was significant(P<0.05).The main adverse cardiac events (MACE) during 6 months′follow-up appeared in both groups:in group A,one case of cerebrovascular accident;in group B,one case of Myocardial Infarction,one case of heart failure and four cases of cerebrovascular accident;the difference of those between the two groups was significant(χ2=3.752，P<0.05).The incidence of the total bleeding events in both groups was not statistically significant(severe bleeding one case,small bleeding two cases,slight bleeding three cases in group A;severe bleeding one case,small bleeding three cases,slightly bleeding four cases in group B) (χ2=0.287，P>0.05).Some patients in group A were found with respiratory difficulty:one severe,one moderate and two mild;no such patients were found in group B.24 h after operation,the difference of platelet ALT level between the two groups was not significant (P>0.05);Cr value of group A was significantly higher than that of group B(P<0.05).Conclusion Ticagrelor has better anti-platelet aggregation effects with no added bleeding risk and low risk of liver and kidney injury.Ticagrelor shows good safety in treating patients with unstable angina undergoing PCI.

Angina,unstable；Angioplasty,balloon,coronary；Platelet aggregation inhibitors；Ticagrelor；Clopidogrel

063000河北省唐山市工人医院心内科

王立忠，063000河北省唐山市工人医院心内科；E-mail：tswlz1122@sina.com

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.15.019

2014-11-20；