大疱性类天疱疮继发获得性血友病甲1例并文献复习

张 岩 胡致平 戴铁颖

大疱性类天疱疮继发获得性血友病甲1例并文献复习

张 岩1胡致平2戴铁颖2

获得性血友病甲；大疱性类天疱疮；凝血因子Ⅷ；凝血因子Ⅷ抑制物

获得性血友病甲（acquired hemophilia，AH）临床上极为少见，以出血为主要临床表现，发病突然，常危及患者生命。目前该病的发病机制仍未明确，继发于自身免疫性疾病者较为多见。现将本院成功收治的1例典型大疱性类天疱疮继发的获得性血友病甲结合文献报道如下，以期提高对该病的认识。

1 病例资料

1.1 现病史 患者男性，81岁，因“全身皮肤大片血肿进行性加重1周，伴咳嗽咳痰2天”入院。患者2014年1月4日因头晕乏力，就诊于当地医院，查血常规：WBC 8.12×109/L，Hb 58g/L，PLT 293×109/L；凝血类：APTT 117.1s，PT及TT未见异常。住院期间患者出现双上肢皮下血肿，进行性加重并蔓延至颜面部、颈部及腰腹部，当地医院给予消炎及输注血浆治疗（具体治疗不详），患者症状未见好转，伴有咳嗽咳痰，喉间痰鸣音。2014年1月13日为进一步诊疗就诊我院，门诊拟“出凝血异常；肺部感染”收住入院。

患者2010年因“反复皮肤瘙痒”至浙江某医院就诊，皮肤病理诊断报告：符合大疱性类天疱疮（见图1，封2）。给予激素治疗后好转，并长期口服小剂量醋酸泼尼松至今（约4年）。否认凝血因子Ⅷ缺乏及其他出血性疾病家族史，否认遗传病及传染病病史，亦无类似疾病史。

1.2 诊疗经过 体检：神清，精神差，颜面部、颈部、双上肢及腰腹部可见大片皮下血肿，右臂压痛明显；双肺呼吸音粗，可闻及明显干湿啰音；全身浅表淋巴结未及肿大；心脏未见异常；肝脾肋下未及。入院查血常规（2014-01-13）：白细胞 11.3×109/L，中性粒细胞百分数78.5%，血红蛋白46g/L，血小板226×109/L。凝血类：部分凝血酶原活化时间（APTT）：122.3s（正常值：25～36s），凝血酶原时间（PT）13.7s，凝血酶时间（TT）16.4s，D-二聚体 1.84mg/L。3P 试验：弱阳性。乙肝三系：HBsAb（+），HBeAb（+）。人 1-3-β-D 葡聚糖（G试验）：14.84ng/L，人半乳甘露聚糖（GM试验）：836.50ng/L。ANCA谱：抗内皮细胞抗体阳性。ANA谱、肿瘤类及Coombs试验均未见异常。肺部CT提示两肺均可见斑片状、结节状阴影，以左下中肺为主，可见团块状，结节状影，少量积液。给予哌拉西林他唑巴坦、万古霉素、伏立康唑、卡泊芬净抗感染，另予化痰止血及输注血浆和红细胞治疗。复查：APTT：114.7s，PT 及 TT 未见异常。（2014-01-15）凝血因子活性检查返回提示：凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）11.3%（正常值：50%～150%），余无殊。诊断为获得性血友病甲。外院进一步查凝血因子Ⅷ抑制物检查，同时予人凝血因子Ⅷ600IU 1天2次，治疗1周，期间多次复查凝血类APTT在79.5s～118.8s之间波动，且患者皮下血肿吸收不明显。2014-01-23起将人凝血因子Ⅷ加量至2000IU/d，联合强的松（10mg 3次/d）口服。2014-01-27患者痰培养及药敏报告提示：鲍曼不动杆菌，对哌拉西林他唑巴坦及亚胺培南均敏感。根据药敏给予美罗培南抗感染治疗。（2014-01-29苏州某医院）凝血因子VIII抑制物测定：0.9 Bethesda（＜0.6）。2 周后复查凝血类：APTT：45.9s。患者面部、颈部、双上肢及腰腹部血肿基本吸收，可自行活动，且患者肺部感染基本控制。患者好转后出院，目前正在随访中。

2 病例讨论及文献复习

获得性血友病甲（AH）又称获得性FⅧ因子缺乏（acquired factorⅧinhibitors），是一种少见的自身免疫性疾病，系指非血友病患者自发的或在不同的诱因下产生抗凝血FⅧ活性抗体而引起的一种凝血缺陷性疾病[1]。AH临床上非常少见，其发病率约每年1.5/10万[2]，但该病发病突然，出血严重，若不及时治疗，常危及患者生命。故正确诊断，及时治疗至关重要。

获得性血友病甲可见于任何年龄阶段，男女比例相当，但是最多见于60～80岁的老年人[3]，其次为产后女性，儿童罕见。关于AH的病因目前仍尚未完全清楚。有明确基础疾病者约占40%[1]，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、皮肤疾病以及某些药物反应（如青霉素及其衍生物）等。其中最常见的是自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征及某些自身免疫性皮肤病（如银屑病、天疱疮、大疱性类表皮松懈症等，其中较常见的是天疱疮和银屑病[3]）等。本例患者为老年男性，并有天疱疮病史，既往家族中无先天性血友病病史，由天疱疮引起的获得性血友病临床已有报道[4-5]，所以初步考虑该例患者发病与天疱疮有关，但仍需进一步检查明确诊断。

AH的诊断及鉴别诊断，需依靠临床表现及实验室检查，同时排除其他常见的出血性疾病。追溯患者既往史及家族史可进一步明确诊断。AH临床表现与血友病甲酷似，实验室检查亦存在异同点，临床需仔细鉴别，见表1。该例患者自幼无反复自发出血史及家族史，亦无输注血浆及凝血因子病史，此次发病主要的临床表现为大片皮下血肿。实验室检查：APTT平均值为107.2s，正常新鲜血浆输注基本无效，FⅧ活性11.3%（正常值：50%～150%），FⅧ抑制物测定：0.9Bethesda（正常值＜0.6Bethesda），PT 及 TT 正常。回顾并分析患者的既往史、家族史、临床表现及实验室检查，诊断考虑自身免疫性疾病所致获得性血友病甲。

表1 血友病甲（HA）与获得性血友病甲（AH）比较

AH致命性出血发生率很高，一旦确诊，需立即治疗。该例患者入院时以大片皮下血肿为主要临床表现，APTT明显延长，给予输注新鲜血浆纠正治疗基本无效，APTT无明显变化，FⅧ活性报告返回后立即补充人FⅧ，当时给予人FⅧ1200 IU/d，共7天，监测凝血类提示APTT变化不大（输注人FⅧ前APTT 114.70s，输注后APTT 107.5s），且皮下血肿吸收缓慢，后将FⅧ剂量加至2000 IU/d，并联合强的松治疗，2周后患者大片皮下血肿基本吸收，APTT接近正常值（45.9s）。该例患者的治疗经过提示我们，使用FⅧ浓缩剂治疗AH时，小剂量因子Ⅷ显效缓慢，止血效果差，应足量使用才能达到止血效果，尤其是抗体滴度低的患者；在提高循环中FⅧ水平的同时，应尽早使用糖皮质激素类药物清除抗体，清除抗体是治愈本病的根本方法。

目前临床上有效的止血药物[6]有FⅧ浓缩剂、1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）、人重组活化因子Ⅶ（rFⅦa）、活化人凝血酶原复合物（aPCC）及猪FⅧ（pFⅧ）等。当抗体滴度＜5BU、出血表现较少时，若发生AH相关出血事件，可使用人FⅧ或重组FⅧ浓缩剂（每6～8h 20～50 IU/kg或持续静脉滴注每小时3～4IU/kg），此时使用足量人FⅧ或重组FⅧ浓缩剂可以快速提高循环中因子FⅧ水平，中和FⅧ抑制物，达到快速止血的作用；亦可使用DDAVP（0.3μg/kg，静注），但该药具有快速耐药、抗利尿、舒缩血管的副作用，不宜长期使用，尤其是针对老年患者治疗，一般仅使用3～4天；若抗体滴度＞5BU，出血较严重，或使用FⅧ浓缩剂无效，可使用rFⅦa或aPCC，但rFⅦa价格昂贵，一般患者无力购买，aPCC则没有，临床多使用PCC（人凝血酶原复合物），止血效果不错，但不可多用，以免引起血栓。AH一旦确诊，止血的同时需立即予以免疫抑制剂清除抗体。目前最常用的清除抗体的免疫抑制治疗方案是单用皮质类固醇（如强的松），或者联合环磷酰胺使用。有文献表明，予大剂量强的松［1mg/（kg·d），至少持续6周］冲击治疗，可使1/3的患者体内自身抗体清除[7]。但对自身免疫性疾病合并AH的患者，由于患者体内自身抗体滴度通常较高（＞5BU），单用激素治疗FⅧ抗体不能明显下降，必须联合使用免疫抑制剂，特别是患者已经使用类固醇治疗其他伴随疾病时。若治疗4～6周后无反应或已对上述药物产生耐药的患者，可以考虑使用抗CD-20单抗—利妥昔单抗（美罗华375mg/m2，每周 1 次，共 4 次）[4]，抗 CD-20 单抗与体内B淋巴细胞膜上的CD20抗原靶向结合，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）以及补体依赖的细胞毒作用（CDC），导致B细胞溶解，从而减少或抑制抗体的产生[8]。若患者抗体滴度很高，严重出血不止，或其他治疗方法均无效时，可进行血浆置换或免疫吸附快速清除抗体[9]。

AH临床发病率低，但致死率高，正确诊断、及时治疗至关重要。临床上对于突然发生出血，无既往出血史或阳性家族史，单纯APTT延长，且不能被正常血浆纠正的患者应该考虑AH的可能，需进一步测定Ⅷ因子活性及Ⅷ因子抑制物的滴度，并追溯病史是否存在可以引起AH的基础疾病，以免漏诊误诊，延误病情。

［1］周立红，刘泽霖.获得性血友病［J］.血栓与止血学，2007，13（1）：33-35.

［2］ Collins PW，Hirsch S，Baglin TP.Acquired hemophilia A in the United Kingdom：a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’Organisation［J］.Blood，2007，109（5）：1870-1877.

［3］Franchin IM，Lippi G.Acquired factor Ⅷinhibitors［J］.Blood，2008，112（2）：250-255.

［4］陈净，张薇，周道斌，等.利妥昔单抗治疗天疱疮继发获得性血友病 A［J］.血栓与止血学，2011，17（4）：179-182.

［5］陈江声，陈树英.大疱性类天疱疮引起的获得性血友病1例报告［J］.新医学，1996，27（6）：313-314.

［6］张磊，杨仁池.关于获得性血友病A诊断与治疗国际建议的解读［J］.国际输血及血液学杂志，2010，33（2）：172-175.

［7］ Collins PW.Management of acquired haemophilia A［J］.J Thromb Haemost，2011，79（1）：226-235.

［8］ Cartron G，Watier H，Golay J，et al.From the bench to the bedside：ways to improve rituximab efficacy［J］.Blood，2004，104（9）：2635-2642.

［9］邓晖，黄建云，高小华，等.血浆置换术抢救重度自发获得性因子Ⅷ抑制物患者 2 例［J］.中国输血杂志，2003，16（6）：430-430.

（收稿：2014-07-27 修回：2014-08-22）

1浙江中医药大学（杭州 310053）；2浙江中医药大学附属第一医院血液科（杭州 310006）

胡致平，Email：hzpzy@163.com