早期帕金森病脑白质特征的扩散张量成像基于纤维束追踪空间统计分析

2015-07-18凌冰冰LINGBingbing

中国医学影像学杂志 2015年8期

关键词：内囊胼胝脑区

凌冰冰 LING Bingbing

鲁毅 LU Yi

赵卫 ZHAO Wei

莫茵 MO Yin

胡娟 HU Juan

孙学进 SUN Xuejin

论著 Original Research

早期帕金森病脑白质特征的扩散张量成像基于纤维束追踪空间统计分析

凌冰冰 LING Bingbing

鲁毅 LU Yi

赵卫 ZHAO Wei

莫茵 MO Yin

胡娟 HU Juan

孙学进 SUN Xuejin

目的采用扩散张量成像（DTI）基于纤维束追踪空间统计分析（TBSS）观察早期（Hoehn-Yahr 1～2级）帕金森病（PD）患者脑白质结构的变化，探索DTI多参数变化与PD患者综合评分量表（UPDRS）评分升高具有显著相关的脑区。资料与方法27例早期PD患者及30例正常对照组行DTI检查，采用TBSS技术分析两组受试者脑白质纤维DTI的各相关参数，包括各向异性分数（FA）、平均扩散系数（MD）、轴向扩散系数（AD）、平行扩散系数（RD），比较两组各DTI参数的差异，分析PD组有差异脑区的FA、MD、RD值与临床UPDRS评分的相关性。结果与对照组相比，PD组多个脑白质区FA值降低，MD、RD值升高（P<0.05），AD值未见明显变化（P>0.05）。PD组较对照组有差异脑区的FA值、MD值、RD值与UPDRS评分均有相关关系（P=0.001）；FA值降低和MD、RD值升高并与UPDRS评分具有显著相关的脑区为胼胝体、左侧内囊前肢、双侧前放射冠、双侧上放射冠、左丘脑后辐射（P=0.001）。结论PD患者存在脑白质结构的改变，可能是髓鞘脱失或纤维完整性受到破坏。

帕金森病；磁共振成像；扩散张量成像；脑白质；基于纤维束追踪空间统计分析

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称震颤麻痹，是中老年人常见的慢性、进行性中枢神经系统变性疾病。既往认为其病理改变主要发生在黑质纹状体系统，以黑质多巴胺能神经元变性死亡以及纹状体多巴胺递质含量减少为特征。PD早期症状较隐匿，从多巴胺神经元开始丢失到症状出现潜伏期大约5年，PD患者症状前期脑中已存在生化、病理改变，而此时常规MRI检查仍无特征性表现[1]。近年来随着功能MRI（fMRI）的发展，研究证实PD的病理改变存在于黑质纹状体系统中[2]，还累及脑白质纤维[3]，继而造成脑形态学的改变，引起一系列复杂的临床症状。目前，扩散张量成像（DTI）参数中的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）是最常用的分析指标，而平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）和平行扩散系数（radial diffusivity，RD）能够从其他角度反映脑白质纤维的完整性及连接性，近期越来越多地用于相关研究[4]。国内外文献[3,5-7]对PD白质的研究多采用手勾画感兴趣区（ROI）和基于体素分析（voxel-based analysis，VBA）等方法。基于纤维束追踪空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）是一种基于纤维束示踪的新配准方法，可以克服以上局限性[8]。本研究采用TBSS技术对早期PD患者及健康志愿者的全脑DTI数据进行分析，以期进一步揭示PD脑白质结构改变的特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2014年1—12月昆明医科大学第一附属医院神经内科门诊及住院的27例PD患者（PD组），均符合英国PD学会脑库的临床诊断标准[9]。PD组男17例，女10例；年龄45～78岁，平均（59.5±9.5）岁；病程1～7年，平均（3.3±1.7）年；Hoehn-Yahr分级：1级11例，1.5级3例，2级13例；帕金森病综合评分量表（unif i ed Parkinson's disease rating scale，UPDRS）平均评分（24.3±7.3）分；临床表现：肢体震颤及运动迟缓15例，肢体震颤及无力10例，运动迟缓、肢体震颤及无力症状2例；伴随抑郁10例，近期记忆力下降6例，睡眠障碍2例，听力下降2例，伴有上述2种以上症状7例。PD组均采用简易智力状况检查量表（mini-mental state examination，MMSE）进行认知功能筛查，排除伴有痴呆不能配合检查的患者。

同期选取30例健康志愿者作为对照组，其中男16例，女14例；年龄43～78岁，平均（60.0±9.5）岁；纳入标准：①年龄、性别与PD组匹配；②无神经或精神疾病，无高血压、高血脂、糖尿病及其他脑器质性疾病；③无假牙等影响图像质量的头部金属异物；④头颅常规MRI检查未见异常。

两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（χ2=0.217、0.233，P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 仪器与方法采用Philips Achieva 3.0T X超导型MRI扫描仪，使用正交8通道相控阵头线圈。受试者取平卧位，首先行横断位T2WI及FLAIR扫描，图像未见异常时行DTI及T1 3D TFE ref序列扫描。DTI采用平面回波成像（EPI）序列进行采集，扫描参数：TR 6530 ms，TE 81 ms，激励次数 1，b值取0、1000 s/mm2，层厚3 mm，层间距 0，层数 50，采集矩阵256×256，视野（FOV）230 mm×230 mm×150mm，扫描时间8 min 23.8 s。采用三维快速绕相梯度回波（3D-FSPGR）序列进行全脑3D T1图像采集，扫描参数：TR shortest，TE shortest，激励次数 1，层厚 1 mm，层间距0，层数 220，FOV 250 mm×250 mm×132 mm，扫描时间6 min 36.6 s。

1.3 数据处理将DICOM格式的DTI数据转入工作站。运用dcm2nii软件将DICOM格式转换为可供FSL分析使用的NIFTI格式。处理步骤：①预处理：使用FSLFDT（FMRIB's Diffusion toolbox）进行头动校正和涡流校正，并去除颅骨，提取脑实质，生成个体DTI各相关参数（FA、MD、AD、RD）。②图像配准：通过基于自由形变（free-form）和非线性配准算法，将FA图配准到标准模板上，再将FA图从原始空间变换到标准的蒙特利尔神经学研究所（montreal neurological institute，MNI）空间。③创建平均FA图和骨架图：利用所有配准的FA图制作平均FA模板，生成平均FA纤维骨架图，设定FA阈值为0.2，以排除周围组织的干扰。MD、RD、AD平均模板及骨架图的创建同上。④个体投射到骨架图：将所有受试者标准化的FA图投射到该平均FA纤维束骨架图内，生成各自FA骨架。

1.4 评价工具 UPDRS评分量表：主要包括4个分量表：①精神、行为和情绪；②日常生活活动；③运动检查；④并发症。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0软件，两组年龄比较采用成组样本t检验，性别比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。采用FSL[10]基于统计参数排列的随机化（randomise）统计软件进行组间两样本配对检验，去除年龄、性别因素，对统计结果采用FWE（family-wise error）进行校正（P<0.05）；采用TFCE（threshold-free cluster enhancement）方法进行多重校正比较，以校正后P<0.05的区域为差异有统计学意义的部位[11]，将差异有统计学意义的脑区作为ROI，将ROI的FA、MD、RD值分别与临床UPDRS评分进行Spearman相关分析（P=0.001），取相关系数>0.5、体素>30的脑区为差异有统计学意义的脑区。将最终结果与约翰霍普金斯大学ICBM-DTI-81模板相叠加，确定在MNI标准空间中的解剖位置[12]，并以图像方式显示。

2 结果

2.1 两组FA值、MD值、RD值、AD值比较与对照组相比，PD组多个脑白质区域FA值降低，MD、RD值升高（P<0.05），而AD值未见明显变化（P>0.05），见表1～3。

2.2 PD组较对照组有差异脑区的FA值、MD值、RD值与UPDRS评分的相关性早期PD脑白质纤维束中FA值降低与UPDRS评分升高呈负相关的脑区为：胼胝体膝部（图1A）、体部、压部，左侧内囊前肢，双侧前放射冠，双侧上放射冠，左丘脑后辐部，双侧扣带回，左侧上纵束（P=0.001），见表1、图2。早期PD脑白质纤维束中MD值升高与UPDRS评分升高呈正相关的脑区为：胼胝体膝部（图1B）、体部、压部，穹窿，左侧大脑脚，双侧内囊前肢，双侧内囊后肢，双侧前放射冠，双侧上放射冠，双侧后放射冠，双侧丘脑后辐射，双侧外囊，左穹窿，右侧上纵束，左上额枕束（P=0.001），见表2、图3。早期PD脑白质纤维束中RD值升高与UPDRS评分升高呈正相关的脑区：胼胝体膝部（图1C）、体部、压部，穹窿，左侧内囊前肢，双侧前放射冠，双侧上放射冠，双侧后放射冠，双侧丘脑后辐射，双侧外囊，双侧扣带回，左侧上纵束，右钩束（P=0.001），见表3、图4。PD组FA值降低和MD值、RD值升高与UPDRS评分具有显著相关性的脑区：胼胝体膝部、体部、压部，左侧内囊前肢，双侧前放射冠，双侧上放射冠，左丘脑后辐射（P=0.001）。

图1 胼胝体膝部FA值（A）、MD值（B）、RD值（C）与UPDRS评分的相关性

图2 FA值降低与UPDRS评分升高具有显著相关的脑区为红色，相关性越大，颜色越深

图3 MD值升高与UPDRS评分升高具有显著相关的脑区为绿色，相关性越大，颜色越深

图4 RD值升高与UPDRS评分升高具有显著相关的脑区为蓝色，相关性越大，颜色越深

3 讨论

3.1 DTI的分析指标 FA与髓鞘的完整性、纤维的致密性及平行性呈正相关，当髓鞘的完整性、纤维的致密性受到破坏时FA值减低；MD值越大，组织内含自由水分子越多，MD主要受RD和AD的影响；RD反映髓鞘的功能，RD增加提示髓鞘脱失或完整性破坏；AD与轴突损伤及变性相关，AD下降可能意味着轴突损失和纤维一致性的破坏[13-14]。本研究发现PD患者多个脑区发生改变，且DTI多个参数改变差异有统计学意义，DTI多个参数（FA、MD、RA、AD）反映了PD患者脑白质结构变化的病理生理基础。PD组表现为多个脑白质区FA值下降，MD值、RD值升高，而AD值未见明显变化，提示PD脑白质改变主要以髓鞘脱失为主，而轴突变化不明显。本组PD脑白质FA、MD、RD值发生改变的脑区整体较接近，但有部分脑区不一致，单纯RD值升高可能反映该脑区的早期改变，即以脱髓鞘为主，FA值降低、MD、RD值升高同时存在提示除脱髓鞘损伤外，还存在白质纤维排列紊乱及疏密程度改变，可能提示病变进一步发展。

表1 PD组较对照组有差异脑区的FA值与UPDRS评分的相关性

表2 PD组较对照组有差异脑区的MD值与UPDRS评分的相关性

表3 PD组较对照组有差异脑区的RD值与UPDRS评分的相关性

3.2 DTI分析方法及研究结果分析既往研究[15-16]证实PD存在脑白质结构的异常改变。研究主要采用勾画ROI或VBA的分析方法[17]。吴青霞等[3]采用ROI分析法发现PD组双侧钩束、后扣带束及上纵束的FA值降低，双侧后扣带束及右侧上纵束的MD值升高。Gattellaro等[5]也采用ROI分析法发现非痴呆PD患者的细微结构异常累及胼胝体膝部、上纵束和扣带回等，提示在PD早期，额叶和顶叶有广泛的细微结构损害。Kendi等[18]采用DTI基于VBA的分析方法发现PD患者在额叶运动辅助区和扣带回前部FA值降低。近年来，有学者运用TBSS技术分析PD患者脑白质结构的改变，Kim等[19]采用DTI基于TBSS分析发现有关自主运动的区域（即皮层通路、双侧放射冠、内囊和大脑脚共享的某些区域）MD显著高于对照组。此外，与楔前叶和缘上回毗邻的白质、双侧扣带、左钩束、穹窿、胼胝体、双侧外囊、上纵束、丘脑后辐射以及小脑上脚MD值高于对照组。Haller等[20]的DTI基于TBSS研究显示，PD白质损害主要在右额叶白质，表现为FA减少，RD和MD增加。本组PD脑白质的FA降低、MD升高的脑区多于既往采用ROI及VBA分析的结果，考虑可能与研究方法的敏感性及ROI的选择不同有关，如手动勾画ROI，主要局限于部分纤维束，且ROI的选择较主观，可能不利于研究者间的比较。但本组MD值升高的脑区与Kim等[19]采用TBSS方法研究的结果基本一致。FA、MD、RD值的变化与Haller等[20]采用TBSS方法研究的结果一致。DTI基于TBSS数据处理方法为目前较新颖的数据处理技术，其核心思想是采用“骨架化”的数据处理方式，提高了组间比较的精确度。

本研究进一步证实了PD脑白质损害主要位于胼胝体、扣带回和额叶运动辅助区（双侧放射冠、内囊）等，并以胼胝体及双侧放射冠损害为主。胼胝体主要连接运动性语言中枢、双侧视听中枢，并参与共济运动，如果胼胝体不同部位受损，相应地会出现肌力下降、言语障碍、认知和精神障碍、假性球麻痹、共济失调症状、偏盲或听觉障碍等症状。扣带回为边缘系统的一部分，主要与认知有关。放射冠是内囊到大脑皮层间放射状的白质纤维，受损时可引起运动障碍、共济失调、轻偏瘫、感觉传导通路异常。本组患者中以运动障碍及共济失调症状为主，部分患者还伴随听力及精神障碍等症状，可能是相应脑白质损害造成的功能障碍。此外，Zhang等[6]采用全脑DTI结合VBA方法研究嗅觉障碍PD患者，发现双侧小脑FA值减低，MD值差异无统计学意义，认为小脑半球可能在嗅觉障碍中起重要作用。Ibarretxe-Bilbao等[7]采用基于体素的DTI研究发现嗅觉缺失症PD患者FA值降低主要表现在直回和初级嗅觉皮层毗邻的白质。由此可见，PD患者存在多个区域脑白质结构的改变，伴随不同症状的PD患者可能出现不同脑区的异常改变。

3.3 本研究的局限性受TBSS技术的限制，对FA值接近0.2的外周白质纤维不易判断其异常变化，仅适用于白质纤维束骨架的改变。本研究样本量相对较少，且未对伴随不同症状的患者进行分组，需增加样本量后进一步改善。

总之，本研究应用TBSS方法能够对全脑白质进行自动分析，较好地克服了VBA中的标准化问题，也避免了ROI的主观误差，较ROI、VBA方法更准确，重复性更高。随着MRI处理技术的发展，DTI各参数的变化将可能成为早期诊断PD的参考指标之一。

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（本文编辑冯婕）

Diffusion Tensor Imaging of White Matter in Early Stage of Parkinson's Disease Based on Tract-based Spatial Statistics Analysis

PurposeTo observe white matter structure features of patients with early stage (Hoehn-Yahr 1-2 phase) Parkinson's disease (PD) by using diffusion tensor imaging (DTI) based on the fiber bundle analysis tract-based spatial statistics (TBSS); and to explore the brain regions of PD patients in which DTI parameters are significantly correlated with unified Parkinson's disease rating scale (UPDRS) score elevation.Materials and MethodsDTI sequence was performed on 27 cases of PD and 30 cases of healthy volunteers. DTI parameters including fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), axial diffusivity (AD), and radial diffusivity (RD) were analyzed in all participants by using TBSS technique, and the parameters of two groups were compared. The correlation of clinical UPDRS score with FA value, MD and RD value in the PD group were analyzed.ResultsCompared with that in the control group, FA values of several brain regions in PD group decreased, while MD and RD value increased (P<0.05). AD showed no obvious change (P>0.05). UPDRS score of PD group was correlated with FA, MD and RD value (P=0.001). The brain regions that showed FA value decreased, MD and RD value increased included corpus callosum, left anterior limb of internal capsule, bilateral anterior radial crown, bilateral superior radial crown and left posterior thalamic radiation (P=0.001).ConclusionThere is some changes in white matter structure of the patients with early stage Parkinson's disease, which may due to demyelination or fiber integrity damaged.

Parkinson's disease; Magnetic resonance imaging; Diffusion tensor imaging; White matter; Tract-based spatial statistics

昆明医科大学第一附属医院医学影像科云南昆明 650032

孙学进

Department of Medical Imaging, the First Af fi liated Hospital, Kunming Medical

University, Kunming 650032, China

Address Correspondence to: SUN Xuejin

E-mail: 13888123967@126.com

R445.2；R742

2015-02-12

修回日期：2015-05-26

中国医学影像学杂志

2015年第23卷第8期：567-572