甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的疗效观察

白彩云，王延明

(延安大学附属医院妇科，陕西 延安 716000)

异位妊娠(ectopic pregnancy，EP)是临床常见的妇科急腹症，可在短时间内引起患者大出血导致患者死亡。近年随着性传播疾病率的升高及宫腔内相关手术操作次数增加，使得EP发病率呈上升趋势［1］。外科手术及药物保守治疗是目前治疗EP常用的方法，近年由于患者对保留生育能力的重视，使得越来越多的患者选择保守治疗［2］。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)属于叶酸拮抗剂，是目前治疗EP常用药物［3］。米非司酮为甾体类药物，能有效抑制孕激素活性，可与内源性孕酮竞争结合受体，阻断孕激素及孕酮受体活性［4］。近年研究［5］指出，血清孕酮及抑制素A(inhibin A，INH-A)水平可作为EP保守治疗效果的预测指标。本研究将探讨MTX联合米非司酮对EP的治疗效果及其对患者血清孕酮及INH-A水平的影响，旨在为EP临床用药提供指导。

1 资料及方法

1.1 临床资料

2012年10月至2014年10月选取本院收治的84例EP患者为研究对象，纳入标准:(1)均有保留生育功能的意愿;(2)经阴道B超诊断显示异位妊娠包块直径＜3 cm;(3)血红蛋白稳定，腹腔内无明显出血征象;(4)无MTX或米非司酮治疗禁忌症;(5)患者均签署知情同意书。排除标准:(1)肝肾功能不全;(2)在治疗过程性交、饮酒或口服含有叶酸等维生素类药物患者。根据随机数字表将患者分为观察组及对照组各42例，两组患者年龄、停经时间、包块直径、妊娠次数等基线资料比较无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料对比(n=42)

1.2 方法

观察组应用MTX联合米非司酮治疗，MTX(厂家:上海信谊药厂有限公司;国药准字:H31020644)20 mg+生理盐水4 mL肌内注射，1次/d，连续用药5 d［6］，同时空腹口服米非司酮(厂家:北京紫竹药业有限公司;国药准字:H20010633;片剂:25 mg×6片/盒，100 mg/次，2 次/d，连续用药 3 d［7］。对照组只用MTX进行治疗，用法与观察组相同。入院当天及治疗1周后测定两组血清孕酮、抑制素A水平;两组治疗后1周对肝肾功能进行检查，同时于入院当天及药物治疗后1周检测血β-hcG，对于血β-hcG下降＜15%的患者(其中观察组5例，对照组4例)则重复治疗1次。治疗后每周行B超检测及测量血β-hcG水平，复查肝肾功能、血常规，同时记录患者不良反应，对于用药5周后B超检测异常或血βhcG水平仍高于正常水平，则考虑为异位妊娠持续状态，应对患者采取进一步诊治。

1.3 观察指标

(1)记录两组治疗后β-hcG转阴率、包块缩小时间(首次发现包块缩小距开始治疗的时限)、腹痛消失时间、血清β-hcG、孕酮及INH-A转阴时间及平均住院时间。(2)血β-hcG、孕酮及INH-A检测情况:采用化学发光免疫分析法测定血β-hcG，试剂盒由上海凯博生化试剂有限公司提供，正常水平＜25 U/L。采用ELISA法测定两组血清孕酮、抑制素A水平，孕酮试剂盒由信裕生物有限公司提供，抑制素A试剂盒由上海邦奕生物科技有限公司提供，操作过程严格按照试剂盒说明书进行操作。血清孕酮正常水平 ＜4.8 nmol/L，INH-A 水平 ＜80 ng/L。

1.4 疗效评价

满足下列条件视为临床治愈，据此得出有效率:(1)临床体征消失;(2)B超显示盆腔包块减少或不再增大;(3)盆腔内无出现出血现状;(4)血β-hcG下降至正常水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数标准差(±s)表示，组间计量资料比较采用t检验，计数资料采用率表示，组间计数资料率的比较采用χ2检验，P＜0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果对比

观察组有效率90.48%高于对照组66.67%，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组包块缩小时间、腹痛消失时间、血清孕酮转阴时间、INH-A转阴时间、血β-hcG转阴时间及平均住院时间均短于对照组(P ＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗效果对比(n=42)

2.2 两组患者治疗前后血清孕酮及INH-A水平对比

观察组治疗后β-hcG、血清孕酮及INH-A水平均低于对照组(P＜0.05)，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.3 两组不良反应率对比

观察组不良反应率为9.52%(4/42)，其中胃肠道反应2例，口腔溃疡2例;对照组不良反应率为11.90%(5/42)，其中胃肠反应2例，口腔溃疡2例，白细胞值下降1例，两组不良反应率无统计学意义(χ2=0.124，P=0.724)。

3 讨论

MTX是治疗异位妊娠常用药物，其属于代谢类药物，能有效抑制二氢叶酸还原酶，障碍四氢叶酸合成，从而阻断DNA合成，抑制滋养细胞生长。妊娠期间滋养细胞对 MTX具有较高的敏感性，因此MTX能有效破坏胚胎绒毛结构及胚胎组织，使得胚胎组织坏死、脱落［8］。MTX还能破坏妊娠黄体，抑制黄体功能，从而减弱黄体对胚胎组织的支持作用，达到终止妊娠的目的。米非司酮可阻断有效主动孕激素及孕酮受体活性，从而使得胚胎绒毛组织发生变形、坏死，并下调黄体水平。米非司酮治疗EP治疗机制为溶解黄体，降低孕酮浓度，促进滋养层细胞坏死［9］。葛翠华等［10］研究指出，米非司酮治疗异位妊娠的疗效与血清孕酮水平有关，因此对于孕酮水平较高的异位妊娠患者应选用MTX与米非司酮联合应用，以提高临床治疗效果。本研究结果显示，MTX与米非司酮联合应用可提高EP患者治愈率，单纯MTX治疗组治愈率为66.67%，两者联合应用治愈率提高至90.48%，结果略高于 Veena等［11］报告的85.4%(米非司酮剂量为50 mg/m2)，这可能与本研究米非司酮用药剂量(100 mg/m2)较高，能有效降低孕酮浓度，从而促使滋养层细胞坏死有关。

β-hcG由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，具体维持月经黄体的寿命，使月经黄体增大成为妊娠黄体的功能，其水平可反映滋养层细胞生长情况［12］。血清孕酮水平可反映异位妊娠黄体功能，血清INH-A水平则反映滋养层细胞能否在子宫内膜中正常种植［13］。INH-A属于转化因子B超家族，有旁分泌或自分泌生长因子的作用，是细胞生长、分化、凋亡和迁移的有效调节因子，在调节细胞外基质的合成与沉积、胚胎发生和组织修复、炎症反应及纤维化中起着熏要作用，参与垂体、性腺和胎盘等多种细胞、器官的生长和分化。子宫内膜是INH潜在的靶器官，INH-A有促进内膜蜕膜化和滋养母细胞分化、调节局部免疫功能等的作用。因此通过测定血清中β-hcG、孕酮及INH-A水平能有效反映异位妊娠患者预后情况。Debnath等［14］发现治疗后血清孕酮及INH-A水平较高的患者其治愈率越低，患者再发EP的风险较高。本研究结果显示，观察组治疗后β-hcG、血清孕酮及INH-A水平均低于对照组(P＜0.05)，且 β-hcG、血清孕酮及 INH-A水转阴时间显著短于对照组(P＜0.05)，从而提示MTX与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制可能与其能有效抑制血清孕酮及INH-A分泌，使得绒毛组织无法获得更多营养支持，阻断胚胎深入植入子宫外的生殖组织有关。

MTX常见的不良反应为口腔炎、胃肠道反应、皮炎及药物性肝炎，由于MTX治疗异位妊娠的剂量远小于治疗肿瘤及滋养细胞疾病的用量，且疗程较短，因此不良反应较小，患者停药后症状均可自行消失。国外文献［14］也表明，小剂量肌肉注射MTX不会引起严重的不良反应，其疗效理想。米非司酮临床用药不良反应率较低，患者主要为胃肠道不适。本研究中两组患者不良反应率无统计学差异，表明MTX联合米非司酮保守治疗EP是安全有效的。

综上所述，MTX联合米非司酮保守治疗EP效果理想，能有效抑制血清孕酮及INH-A水平，安全可靠。

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