吡贝地尔的波谱学分析与结构确证

陈家润，张廷剑，麦吾兰·吾拉因，王绍杰

（1.广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510080；2.中国医科大学药学院，辽宁沈阳 110013；3.沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳 110016）

吡贝地尔的波谱学分析与结构确证

陈家润1，张廷剑2，麦吾兰·吾拉因2，王绍杰3

（1.广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东广州 510080；2.中国医科大学药学院，辽宁沈阳 110013；3.沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳 110016）

通过波谱学分析对吡贝地尔的化学结构进行确证。测定了吡贝地尔的高分辨质谱（HRMS）、核磁共振波谱（包括1HNMR、13CNMR、DEPT-135和HSQC）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）等，并且对样品进行了差热分析（DSC）和热重分析（TGA）。对该化合物所有的1HNMR和13CNMR谱信号进行了归属，讨论了红外和紫外特征吸收峰所对应官能团的振动形式。对吡贝地尔的质量控制具有重要的参考价值。

吡贝地尔；核磁共振波谱；质谱；红外光谱；紫外光谱；结构确证

吡贝地尔（piribedil）化学名为2-［4-（3，4-亚甲二氧基）苄基哌嗪-1-基］嘧啶（图1），是由法国施维雅（Servier）药厂开发的一种缓释型多巴胺受体激动剂，商品名泰舒达（Trastal），最早于1969年在法国上市，之后在希腊、德国、巴西、意大利等国获得批准，2000年12月在中国上市［1－2］。该药可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的D2和D3受体，产生有效的多巴胺效应，广泛应用于帕金森病的治疗［3－4］。在临床试验中，吡贝地尔单用可以改善初期帕金森病的主要临床症状，对帕金森病后期出现运动波动并发症的病人，吡贝地尔可以作为左旋多巴的辅助药物以改善临床症状。对无运动波动但多巴胺制剂不能很好控制的帕金森病病人，加服吡贝地尔可以明显减轻临床运动功能障碍［5－7］。作者通过波谱学数据对吡贝地尔结构进行确证，拟为其质量控制提供参考。

图1 吡贝地尔的化学结构式Fig.1 Chemical structural formula of piribedil

1 实验

1.1 材料与仪器

吡贝地尔（批号：091102），沈阳药科大学制药工程学院提供。

Agilent1100系列SL离子阱质谱仪；Bruker IFS-55型红外分光光度计；UV2201型紫外光谱仪、GCMS-QP5050A型气质联用仪、DSC-60系列热分析系统、TGA-50系列热分析系统，日本岛津；D/max 2500 PC型X-射线衍射仪，日本理学（Rigaku）；AV-600型核磁共振仪，Bruker公司。

1.2 样品的精制

取19.2g吡贝地尔，加48mL无水乙醇，加热至回流，待完全溶解后趁热抽滤，滤液于冰水浴中放置4h，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，50℃真空干燥3h，得白色结晶状粉末18.4g，收率95.8%，熔点：96.8～98.0℃（文献［8］值：96℃）。

1.3 结构表征

分别采用高分辨质谱（HRMS）、核磁共振波谱（包括1HNMR、13CNMR、DEPT-135和HSQC）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）等对吡贝地尔光谱结构进行表征，并对样品进行差热分析和热重分析。

2 结果与讨论

2.1 高分辨质谱（HRMS，图2）

图2 吡贝地尔的HRMS图谱Fig.2 HRMS Spectrum of piribedil

采用ESI源正离子检测，扫描质荷比（m/z）范围100～1 000。图2中，准分子离子峰m/z299.1494和m/z321.1241分别为［M＋H］＋和［M＋Na］＋峰，由［M＋H］＋m/z299.1494拟合所得的分子式为C16H18N4O2，不饱和度为10，与吡贝地尔分子结构相符。

2.2 紫外光谱（UV）

分别以无水乙醇、0.1mol·L－1盐酸乙醇溶液和0.1mol·L－1氢氧化钠乙醇溶液为溶剂，精确称量样品或对照品，配成5.0μg·mL－1的溶液，进行紫外检测。结果显示，样品在237nm和286nm处有最大吸收峰。237nm处的最大吸收峰归属为苯环的E2吸收带，受亚甲二氧基助色团的影响，吸收增强，吸收波长增大。286nm处的最大吸收峰归属为苯环的B吸收带。

2.3 红外光谱（IR，图3）

图3 吡贝地尔的红外光谱Fig.3 IR Spectrum of piribedil

在图3中，有以下系列特征吸收峰：3 022.5cm－1为苯环的C－H伸缩振动峰；1 580.8cm－1和1 493.4 cm－1为苯环的骨架振动峰；2 928.8cm－1、2 889.7 cm－1、2 858.4cm－1和2 825.8cm－1处的吸收峰为亚甲基的C－H伸缩振动峰；1 548.4cm－1为嘧啶环骨架伸缩振动峰；1 357.6cm－1为嘧啶环与哌嗪环之间的C－N伸缩振动峰；1 252.4cm－1和1 038.8cm－1分别为醚键的反式和顺式O－C－O伸缩振动峰。样品的红外光谱表明，分子中含有苯环、醚、亚甲基等结构片段，与吡贝地尔分子结构相符。

2.4 核磁共振图谱（图4、图5）

在1HNMR图谱（图4）中，以DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，δ3.81为哌嗪环上5位和6位氢的吸收峰，被邻位亚甲基裂分为3重峰，J＝4.9Hz；受嘧啶环吸电效应的影响，相对于7位和8位氢，化学位移在较低场；δ2.48是哌嗪环上7位和8位氢的吸收峰；δ3.45和δ5.94分别对应9位和16位亚甲基氢，由于16位亚甲基与2个氧原子相连，受诱导效应影响，相对于9位亚甲基，化学位移在较低场；δ8.29的吸收峰，积分面积为2，对应1位和3位的氢，与2位氢偶合，裂分为二重峰，J＝4.9Hz；δ6.45为2位氢的吸收峰；δ6.89、δ6.76和δ6.75处的吸收峰对应苯环上的3个氢，通过偶合常数和化学环境，分别将其归属为15位、11位和12位氢。

图4 吡贝地尔的1HNMR图谱Fig.41HNMR Spectrum of piribedil

图5 吡贝地尔的13CNMR图谱Fig.513CNMR Spectrum of piribedil

在13CNMR图谱（图5）中，共有13个吸收峰，其中1位和3位碳吸收峰重合，5位和6位碳吸收峰重合，7位和8位碳吸收峰重合，所以13个吸收峰对应16个碳。嘧啶环上，δ161.7为4位碳，δ157.7为1位和3位碳的重合峰；2位碳在相对较高场，归属为δ 109.7。苯环上，13位和14位碳与烷氧基相连，化学位移在较低场，分别对应δ147.7和δ146. 7；10位碳与烷基相连，化学位移相对较大，对应δ131. 9；δ 122.2、δ107.9、δ109.5分别归属为11位、12位和15位碳。高场区，δ100.9归属为16位碳，因其受两个氧原子诱导效应的影响，化学位移值较大；结合HMQC谱，δ62.9归属为9位碳，δ52.8为7位和8位碳的重合峰，δ43.7为5位和6位碳的重合峰。

样品的DEPT-135图谱（图6）中有9个吸收峰，结合13CNMR图谱和1HNMR图谱可知，样品结构中有6个仲碳、6个叔碳、4个季碳、无伯碳，与吡贝地尔结构相符。

图6 吡贝地尔的DEPT-135图谱Fig.6 DEPT-135 Spectrum of piribedil

在HSQC图谱（图7）中，可以分别看到5位、6位、7位、8位、9位和16位的亚甲基的吸收峰，及1位、2位、3位、11位、12位和15位的次甲基的吸收峰，这与吡贝地尔分子结构相符。

图7 吡贝地尔的HSQC图谱Fig.7 HSQC Spectrum of piribedil

吡贝地尔的1HNMR、13CNMR、DEPT-135和HSQC的数据如表1所示。

表1 吡贝地尔的1HNMR、13CNMR、DEPT-135和HSQC数据Tab.1 Data of1HNMR，13CNMR，DEPT-135 and HSQC of piribedil

2.5 质谱（MS）

质谱测试采用EI电离方式，喷雾电压为70eV。根据质谱测定数据推测的吡贝地尔样品裂解途径见图8，MS图谱见图9。

图8 吡贝地尔的质谱裂解途径Fig.8 The fragmentation pathway of piribedil

图9 吡贝地尔的MS图谱Fig.9 MS Spectrum of piribedil

2.6 差热分析和热重分析（图10、图11）

图10 吡贝地尔的差热分析Fig.10 Differential thermal analysis of piribedil

由图10可知，样品在101.01℃处有熔融吸热峰，该峰起始于96.99℃，与吡贝地尔的熔点97～99℃基本相符。

图11 吡贝地尔的热重分析Fig.11 Thermogravimetric analysis of piribedil

由图11可知，样品在升温至分解点（233.7℃）的过程中未见失重，保持为水平线，证明样品无溶剂或水分丢失，即样品无结合溶剂和结晶水。

2.7 讨论

HRMS图谱中m/z299.1494为［M＋H］＋准分子离子峰，拟合所得分子式为C16H18N4O2，不饱和度为10，与吡贝地尔的分子结构相符。

紫外光谱237nm处的最大吸收，红外光谱3 022.5cm－1、1 580.8cm－1、1 493.4cm－1、1 252.4 cm－1、1 038.8cm－1处的吸收峰，1HNMR图谱δ6.89、δ6.76、δ6.75、δ5.94、δ3.45处的吸收峰，13CNMR图谱δ147.7、δ146.7、δ131.9、δ122.2、δ109.5、δ107.9、δ100.9、δ62.9处的吸收峰及MS图谱中的m/z190、m/z176、m/z135碎片离子，表明存在如下结构片段：

红外光谱1 548.4cm－1、1 357.6cm－1处的吸收峰，1HNMR图谱δ8.29、δ6.45、δ3.81、δ2.48处的吸收峰，13CNMR图谱的δ161.7、δ157.7、δ109.7、δ52.8、δ43.7处的吸收峰及MS图谱中的m/z163、m/z136、m/z122、m/z121、m/z108、m/z80碎片离子，表明存在如下结构片段：

综上所述，样品的分子结构与吡贝地尔的分子结构一致。

3 结论

通过波谱学分析对吡贝地尔的化学结构进行确证。测定了吡贝地尔的高分辨质谱（HRMS）、核磁共振波谱（包括1HNMR、13CNMR、DEPT-135和HSQC）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）等，并且对样品进行了差热分析（DSC）和热重分析（TGA）。对该化合物所有的1HNMR和13CNMR谱信号进行了归属，讨论了红外和紫外特征吸收峰所对应官能团的振动形式。对吡贝地尔的质量控制具有重要的参考价值。

［1］李婷婷，袁利杰，杨本霞，等.RP-PHLC法测定吡贝地尔缓释片中吡贝地尔的含量［J］.中国药房，2013，24（44）：4213-4214.

［2］王绍杰，张廷剑，薛明星，等.吡贝地尔的合成［J］.中国医药工业杂志，2010，42（1）：9-10.

［3］何湛，徐静，宋宏锐.吡贝地尔的合成工艺研究［J］.中国药物化学杂志，2010，20（4）：285-286.

［4］康彦龙.一种吡贝地尔的制备方法：中国，1884280［P］.2006-12- 27.

［5］ZIEGLER M，CASTRO C A，DEL S S，et al.Efficacy of piribedil as early combination to levodopa in patients with stable Parkinson′s disease：A 6-month，randomized，placebo-controlled study［J］.Mov Disord，2003，18：418-425.

［6］闫卫红，程焱.吡贝地尔治疗帕金森病的临床研究［J］.中西医结合心脑血管杂志，2005，3（10）：853-855.

［7］韩敏，周礼园，韦春英，等.吡贝地尔治疗帕金森的疗效探讨［J］.临床荟萃，2004，19（5）：280-281.

［8］GILBERT R，ROGER C，MICHEL，et al.2-［1′-（Benzyl and phenyl）-4′-piperazinyl］-pyrimidine derivatives：US，3299067［P］.1967-01-17.

Spectral Analysis and Structure Confirmation of Piribedil

CHEN Jia-run1，ZHANG Ting－jian2，Maiwulan·Wulayin2，WANG Shao-jie3
（1.Center for Evaluation and Certification，Guangdong Food and Drug Administration，Guangzhou510080，China；2.School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang110013，China；3.School of Pharmaceutical Engineering，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang110016，China）

The chemical structure of piribedil was confirmed by spectral analysis.The HRMS spectrum of piribedil was determined，and the nuclear magnetic resonance spectra（including1HNMR，13CNMR，DEPT-135 and HSQC），mass spectra（MS），ultraviolet spectra（UV），infrared spectra（IR），differential scanning calorimetry（DSC）and thermogravimetric analysis（TGA）were adopted to analyze its chemical structure.The1HNMR and13CNMR signals were assigned and the types of vibration of the functional groups were discussed based on the infrared spectra and ultraviolet spectra.The results had important reference value to the quality control of piribedil.

piribedil；nuclear magnetic resonance spectra；mass spectra；infrared spectra；ultraviolet spectra；structure confirmation

O 657

A

1672-5425（2015）03-0066-05

10.3969/j.issn.1672－5425.2015.03.017

2014-12-17

陈家润（1982－），男，广东湛江人，主管药师，主要从事药品注册审评，E-mail：jiarunchen＠163.com。